Монотерапия что это при эпилепсии
Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов.
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов. Для этого применяют современные противоэпилептические препараты (ПЭП). При этом цель не может быть достигнута любой ценой. В настоящее время существует концепция, что лечение эпилепсии это больше чем просто контроль над приступами, хотя свобода от приступов очень важна. Таким образом, речь идет об изменении стратегии лечения: от количественной к качественной помощи больным эпилепсией. Проведение всесторонней реабилитации (медикаментозной и немедикаментозной) позволяет людям с эпилепсией вести полноценную, неограниченную, продуктивную жизнь при отсутствии приступов и побочных действий ПЭП.
Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но прогностически значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвратить различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные последствия (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе, при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии, добиться полного прекращения приема препаратов.
Современное назначение противоэпилептических препаратов основано на учете многих факторов, в первую очередь определении эпилептического синдрома, типа приступов, а также возраста, пола, сопутствующей патологии, социального статуса и «пожелания» самого больного. Для идентификации эпилептического синдрома, во время постановки диагноза, врачи должны основываться на ряде факторов: типе приступа, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (во время приступа и без него), этиологии, изменении на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), ответе на лечение ПЭП, учитывать наследственность и анамнестические данные, историю настоящего заболевания.
В течение последних двух десятилетий основной стратегией лечения эпилепсии стало использование только одного ПЭП, т.е. монотерапия (Baulac M., 2003). Клинические данные показали, что монотерапия эпилепсии сопровождается лучшей переносимостью, меньшим числом нежелательных побочных явлений, более низкой токсичностью, а также меньшим риском тератогенности. Кроме того, монотерапия позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплайентности пациентов, а также снизить стоимость лечения, по сравнению с политерапией. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что политерапия по сравнению с монотерапией не предоставляет никаких преимуществ в плане контроля над развитием эпилептических приступов и уменьшения числа побочных эффектов (Schmidt D., 1995, Baulac M., 2003, Kanner A., 2005). Одним из ранних примеров является исследование, проведенное в 1983 г. у пациентов специальных лечебных учреждений с интеллектуальными расстройствами, которых перевели с политерапии на режим монотерапии. Исследование показало, что эпилептические приступы не возникали у 78% пациентов, многие пациенты стали более внимательны (Bennett H., 1983).
Первичное назначение ПЭП больным эпилепсией в режиме монотерапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии в 50% случаев. Включение альтернативной монотерапии, при неэффективности первичной, обеспечивает отсутствие приступов у 10% пациентов.
Использование монотерапии при эпилепсии обосновано: при первично диагностированном заболевании, при неэффективности проводимой политерапии, в ситуации до конца не использованных возможностей монотерапии и если при проведении политерапии эпилептические приступы отсутствуют.
Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В России для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые — барбитураты, карбамазепины (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, этосуксимид (Суксилеп), препараты вальпроевой кислоты и ее производных (Депакин, Конвулекс), к «новым» — ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра). Для сравнения: в США одобренными для лечения эпилепсии противоэпилептическими препаратами Управлением по контролю за продуктами и препаратами (FDA) для начальной монотерапии большинства видов эпилептических приступов являются как препараты «старого» поколения (фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия), так и более новые препараты: топирамат и окскарбазепин. Ламотриджин одобрен для перехода к монотерапии. Также в рандомизированных исследованиях было показано использование ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетама (Кеппра) в качестве начальной терапии эпилепсии (Faught E., 2007).
Существуют данные о преимуществах новых ПЭП по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения, а также отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J. G., Riche W., 2002).
Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и базирующиеся на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента. При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из новых препаратов могут быть использованы: ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра), при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан).
Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина (Трилептал) и топирамата (Топамакс) в качестве монотерапии и габапентина (Нейронтин), ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан), тиагабина, топирамата (Топамакс), окскарбазепина (Трилептала), леветирацетама (Кеппра) или зонисамида в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат (Топамакс) рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса–Гасто (French J., 2004). В нашей стране такие препараты, как тиагабин, зонисамид, на сегодняшний день не зарегистрированы и официально применяться не могут, при этом зарегистрирован в качестве дополнительной терапии прегабалин (Лирика) у взрослых с парциальными приступами.
Рекомендации по применению новых ПЭП, опубликованные в Великобритании Национальным институтом (NICE), основаны на изучении результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и систематических обзоров, в которых новые ПЭП сравниваются между собой, с более «старыми» препаратами и с плацебо (NICE, 2006). В целом эти рекомендации более консервативны, чем рекомендации ААН. Рекомендации NICE указывают на обоснованность применения новых ПЭП в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста (Beghi E., 2001, NICE, 2006).
Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из ПЭП не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, фенитоин, топирамат (Топамакс) и вальпроаты (Депакин, Конвулекс). Для лечения взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами считается установленным, что для начальной монотерапии эффективны карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин, тогда как вальпроат считается вероятно эффективным, а габапентин (Нейронтин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, топирамат (Топамакс) представляются менее эффективными. Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают карбамазепин, габапентин (Нейронтин) и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — все эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности (Glauser T., 2006).
Во взрослой популяции существует две категории больных, требующих особого внимания: это пожилые пациенты и женщины.
Эпилепсия и единичные эпилептические приступы широко распространены у пациентов пожилого возраста. Причиной приступов являются заболевания головного мозга сосудистого или другого генеза, приводящего к появлению очаговой симптоматики. Частота возникновения эпилепсии после 60 лет, по данным исследования, составляет 25% от всех вновь выявляемых случаев заболевания в этой возрастной группе. С учетом наличия различной соматической и/или иной патологии монотерапия у пожилых пациентов является предпочтительной для лечения эпилепсии (Hauser W., 1992, Pohlmann-Eden B., 2005). Лечение пожилых пациентов с эпилепсией представляет собой отдельную задачу (Faught E., 1999). Повреждения, обусловленные судорогами, у этих пациентов могут быть более тяжелыми, а продолжительность постприступного состояния — большей. Несмотря на то, что влияние судорог на работоспособность у лиц пожилого возраста меньше, все же лишение работы вследствие приступов тяжело переносится данной категорией пациентов. Фармакокинетические характеристики противоэпилептических препаратов также претерпевают изменения у пожилых пациентов. Это касается связывания с белками, распределения препарата и его выведения, что может привести к уменьшению клиренса препарата, а также повышению чувствительности рецепторов, все это увеличивает риск дозозависимых побочных эффектов (Bourdet S., 2001). Возможно, самым важным является то, что пожилые пациенты принимают большое число лекарственных препаратов, что значительно увеличивает риск возникновения фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий. Так, карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, вальпроаты (Депакин, Конвулекс), барбитураты взаимодействуют с часто принимаемыми в пожилом возрасте препаратами — варфарином, дигоксином, нейролептикими, антацидами и антибиотиками, в меньшей степени взаимодействуют топирамат (Топамакс) и окскарбазепин (Трилептал), и практически не оказывают влияния ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетам (Кеппра) (Pohlmann-Eden B., 2005).
Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей возможной дозы препарата и увеличивать ее постепенно, при этом не имеет значения, какой препарат был выбран для проведения терапии (Pohlmann-Eden B., 2005). Для минимизирования рисков развития побочных и токсических действий препаратов рекомендуется начинать проведение терапии с половинной дозы, рекомендуемой для взрослых пациентов, увеличивать дозу до половины или двух третей от оптимальной дозы, а также замедлять время наращивания дозы препарата.
Важным является также не допустить ухудшения течения существующих проблем вследствие ограниченных возможностей выбора препаратов. Так, фенитоин не стоит назначать пациентам с нарушением координации, вальпроаты (Депакин, Конвулекс) могут усугубить течение эссенциального тремора, нарушение сердечной проводимости может возникнуть при применении карбамазепина (Тегретол, Финлепсин), седативные препараты не рекомендуется использовать у пациентов с сонливостью или деменцией (French J., 2004, Sheth R., 2004). Леветирацетам (Кеппра) при эффективности, отсутствии лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости может вызывать поведенческие расстройства и сонливость. Ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — эффективен, с некоторым межлекарственным взаимодействием, может вызвать аллергические реакции и бессонницу. Окскарбазепин (Трилептал) — эффективен, характеризуется меньшим лекарственным взаимодействием, чем карбамазепин, может спровоцировать гипонатриемию и головокружение. Топирамат (Топамакс) — эффективен и хорошо переносится, особенно в низких дозах, может утяжелить когнитивные нарушения, снизить вес (Pohlmann-Eden B., 2005). У пожилых пациентов дополнительным фактором риска является возможность индукции печеночных ферментов, что, в свою очередь, увеличивает риск лекарственных взаимодействий.
Другой группой, требующей особого внимания, являются пациенты женского пола. Особенность и функционирование женской репродуктивной системы оказывают влияние на течение эпилепсии и применение противоэпилептических препаратов. В течение различных периодов жизни женщин с эпилепсией происходят различные гормональные, физиологические и другие изменения, которые требуют особого внимания к лечению заболевания у данного контингента больных, особенно в детородном возрасте (O’Brien M., 2005, Tettenborn B., 2006, Thomas S., 2006).
Эпилептические приступы, а также препараты, применяемые для их купирования, влияют на зачатие, а после зачатия на здоровье матери и плода, на состояние женщин с эпилепсией в постменопаузе. В связи с этим проблемы, связанные с терапией женщин, являются важными и актуальными. В первую очередь, это контрацепция, наступление беременности, применение ПЭП во время беременности, тератогенность и многие другие вопросы, которые в целом определяют понятие женской эпилепсии.
Противоэпилептические препараты, впрочем, как и непосредственно заболевание — эпилепсия, могут влиять на вероятность зачатия и возникновение беременности, увеличивать риск синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) и нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов (ПК). К признакам и симптомам СПКЯ относятся увеличение или структурные аномалии яичников, олигоменорея, аменорея, бесплодие вследствие хронической ановуляции, повышенный уровень андрогенов в плазме крови и центральное ожирение. Более того, женщины с эпилепсией подвержены большему риску развития множественных кист яичников, чем женщины общей популяции. Несмотря на то, что сведения о взаимосвязи применения ПЭП и развития СПКЯ противоречивы, некоторые исследования указывают, что определенные ПЭП могут повышать риск развития этого заболевания. В основном внимание исследователей было сосредоточено на вальпроатах (Депакин, Конвулекс), хотя достоверной причинной связи с этим препаратом выявлено не было. Несмотря на это, некоторые исследователи предлагают контролировать продолжительность менструального периода и уровень андрогенов в плазме крови у женщин с эпилепсией при проведении лечения вальпроатами (Isojarvi J., 2005).
При применении ПЭП у женщин с эпилепсией, получающих пероральные контрацептивы, возможно возникновение нежелательной или незапланированной беременности. Относительный риск неудачи контрацепции у женщин, принимающих одновременно ПК и ПЭП, индуцирующие фермент CYP450, по некоторым оценкам, в 25 раз выше, чем у женщин без эпилепсии, которые принимают только ПК. Основной механизм неудачи контрацепции связывается с повышением активности печеночных ферментов (CYP450), что приводит к ускоренному метаболизму эстрогенов до неактивных веществ, что сопровождается снижением концентрации эстрогенов в плазме крови, возникновением овуляции и наступлением беременности. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, могут также приводить к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что будет сопровождаться снижением уровня свободных биологически активных прогестерона и эстрогена и наступлением незапланированной беременности (Crawford P., 2002, Zupanc M., 2006).
Как правило, большинство ПК не влияют на эффективность ПЭП. В то же время ПК, как известно, значимо снижают уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме крови и повышают риск эпилептических приступов при лечении этим препаратом (Sabers A., 2001). Поэтому в случае приема ПК необходима коррекция дозы ламотриджина. Для подтверждения создания терапевтической концентрации этого препарата важным представляется проведение лекарственного мониторинга.
Период беременности является очень важным в жизни женщины, и поэтому минимизировать факторы, которые могут вызвать ее прерывание, достаточно сложная задача, требующая грамотного и всеобъемлющего подхода. На развитие эмбриона и плода могут повлиять как неконтролируемые эпилептические приступы, так и ПЭП (Tettenborn B., 2006). Следовательно, целью лечения эпилепсии во время беременности должно являться обеспечение эффективного контроля над развитием эпилептических приступов и минимализация нежелательных эффектов ПЭП, которые, как известно, являются тератогенами. Повторные эпилептические приступы во время беременности связаны с рисками как для матери, так и для плода, и часто могут быть связаны с ненадлежащим приемом ПЭП. Польза от надлежащей терапии ПЭП, как правило, превышает риск, связанный с проведением такой терапии, поскольку неадекватная терапия эпилепсии во время беременности сопровождается развитием повторных эпилептических приступов. Применение монотерапии ПЭП, в отличие от политерапии, связано с более низким риском тератогенности.
Влияние наступления беременности на развитие эпилептических приступов у различных пациенток различно, однако у довольно большой части женщин (от 17% до 37%) частота развития судорог повышается (Pennell P., 2003, Study Group, 2006). Причинами этого явления могут являться гормональные изменения, снижение плазменных концентраций ПЭП вследствие фармакокинетических изменений, связанных с наступлением беременности, а также низкая комплайентность терапии (Sabers A., 2001, Tettenborn B., 2006). У беременных женщин с увеличившейся частотой эпилептических приступов часто регистрируются субтерапевтические концентрации ПЭП в плазме. Кроме того, у некоторых пациенток с тошнотой или рвотой беременных может наблюдаться нарушение всасывания принимаемых ПЭП (Tettenborn B., 2006). Фармакокинетические изменения, вызванные беременностью, обусловлены возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией препарата, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови (Pennell P., 2003, O’Brien M., 2005). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать уровнь ПЭП в плазме крови на каждом триместре беременности и непосредственно после. Наибольшее внимание следует уделить пациенткам, принимающим ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), клиренс которого существенно увеличивается в течение беременности, что может привести к возрастанию частоты развития эпилептических приступов (Tran T., 2002, de Haan G.-J., 2004). Напротив, непосредственно после родов уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме снова возрастает. Это указывает на то, что уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме следует контролировать перед зачатием, во время беременности и после родов, при этом для предотвращения развития эпилептических приступов и токсичности препарата необходима коррекция режима дозирования. Эти положения применимы также и ко всем другим ПЭП.
Данные за то, что судороги во время беременности являются фактором тератогенности, противоречивы; в то же время сомнения насчет того, что ПЭП увеличивают риск тератогенности, незначительны (Perucca E., 2005). Это влияние ПЭП четко установлено для традиционных препаратов; для более современных препаратов риск тератогенности такой же или несколько ниже, хотя данные для этих новых препаратов ограничены и недостаточны для того, чтобы сделать определенное заключение.
Следует помнить, что врач, лечащий беременную с эпилепсией, должен взвешивать пользу от применения ПЭП с риском для здоровья плода.
Независимо от возраста и пола у всех пациентов могут возникать побочные эффекты от принимаемых препаратов.
Все применяемые ПЭП могут приводить к нарушению функции ЦНС, в том числе к нарушению когнитивной способности (A., 2003). По данным различных авторов, более 60% пациентов указывают на наличие субъективных жалоб на побочные эффекты лекарственных препаратов. Чаще всего указываются расстройства со стороны ЦНС (усталость, головокружение) и когнитивные расстройства (например, проблемы с памятью, трудности в концентрации внимания) (Carpay J., 2005).
Эти побочные эффекты могут оставаться незаметными для врача, при этом пациенты, получающие ПЭП, обеспокоены их наличием, несмотря на полный контроль над эпилептическими приступами.
Кроме обычных дозозависимых побочных эффектов в отношении ЦНС, ПЭП могут иметь имеющие клиническое значение метаболические эффекты. Длительное использование ПЭП может привести к изменению метаболизма костной ткани, что приводит к уменьшению плотности кости и увеличению риска переломов. Прием вальпроатов (Депакин, Конвулекс), карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), габапентина (Нейронтин) и прегабалина (Лирика) может быть связан с увеличением массы тела, достаточным для увеличения долговременного риска для здоровья (Sheth R., 2004). Прием карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), фенобарбитала и фенитоина связан с повышением общего холестерина в сыворотке, а также уровня триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, хотя клиническая значимость этого явления пока неизвестна (Nikolaos T., 2004).
Побочные эффекты ПЭП возрастают при использовании политерапии. Монотерапия приводит к развитию контроля над эпилептическими приступами у большинства пациентов, но иногда оказывается неудачной вследствие недостаточной эффективности, наличия дозозависимых побочных эффектов или идиосинкразических побочных эффектов. У пациентов, при лечении которых монотерапия двумя или тремя различными препаратами была неэффективной, может быть необходим политерапевтический режим терапии (Deckers C., 2002). Для пациентов, у которых не удается достичь контроля над развитием эпилептических приступов с помощью политерапии, более эффективный контроль может быть достигнут путем увеличения дозы одного из препаратов, наиболее эффективного режима терапии с постепенной отменой других препаратов. Зачастую адекватная доза одного препарата более эффективна и лучше переносима, чем неадекватные дозы двух или трех препаратов.
Пациенты, у которых удается достичь контроля над развитием приступов с помощью комбинированной терапии, также являются кандидатами для перехода к монотерапии. Однако в этом случае необходим индивидуальный подход. Последний препарат, включенный в схему терапии (его назначение по времени было связано с установлением полного контроля), может являться препаратом выбора для проведения монотерапии. Это особенно актуально, если предшествовавшие препараты или настоящая комбинация препаратов сопровождались побочными эффектами. С другой стороны, если у пациента достигнута медикаментозная ремиссия и он хорошо переносит политерапевтический режим, то продолжение этого режима также является оправданным выбором лечения. Несмотря на то, что переход от политерапии к монотерапии является обычной клинической практикой, пациенты могут совершать такой переход с некоторым нежеланием из-за боязни возобновления приступов. Выбор терапии всегда должен совершаться с согласия пациента (Faught E., 2007).
При проведении лечения эпилепсии в режиме политерапии время от времени следует повторно оценивать возможность перехода к монотерапии. Как бы то ни было, вполне возможно, что единственная причина проводить именно монотерапию — отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий (Baulac M., 2003).
Современное лечение эпилепсии является сложной задачей, требующей от врача многих знаний и умений, чтобы подобрать терапию, соответствующую и максимально подходящую каждому конкретному пациенту, с более низкой стоимостью, более простыми режимами дозирования, менее токсичных и развитых лекарственных взаимодействий. Для большинства пациентов переносимость и максимальный контроль над приступами являются наилучшими критериями оценки препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. Г. Бурд, доктор медицинских наук, доцент, О. Л. Бадалян, доктор медицинских наук, доцент А. С. Чуканова, Г. Г. Авакян
Е. В. Крикова, РГМУ, Москва
Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№1 2004 Приложение
Ламиктал: поли- и монотерапия эпилепсии №1 2004 Приложение
П репарат “Ламиктал” назначается при лечении эпилепсии уже более десяти лет, в зарубежных клиниках проведено значительное число исследований по эффективности и переносимости ламиктала, а также накоплен важный опыт его применения. В нашей стране такой опыт ограничен, публикации единичны, а практические врачи по непонятной причине редко назначают ламиктал больным.
В настоящее время основной принцип лечения эпилепсии может быть сформулирован следующим образом: максимум терапевтической эффективности при минимуме побочных эффектов (ПЭ) [1]. Больные, страдающие эпилепсией, часто вынуждены применять антиэпилептические препараты (АЭП) в течение многих лет. Важнейшим требованием к терапии является полный контроль над приступами и высокое качество жизни пациентов. В связи с этим в настоящее время продолжается поиск новых эффективных средств, обладающих высокой антиэпилептической активностью с минимальными ПЭ.
Одним из новых АЭП, применяющихся в течение последних 10 лет, является ламотриджин (ламиктал). Противосудорожный эффект ламиктала обусловлен главным образом двумя механизмами. Как и большинство других АЭП, препарат стабилизирует пресинаптическую нейрональную мембрану, блокируя вольтаж-зависимые натриевые каналы. Кроме того, ламиктал ограничивает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов – глутамата и аспартата [14].
Ламиктал имеет линейную фармакокинетику. Пик концентрации препарата устанавливается спустя 1–3 ч после перорального приема. Период полувыведения при монотерапии составляет 24–41 ч; связываемость с белками плазмы не высока – 55%. Препарат метаболизируется в печени, однако не стимулирует глюкуронилтрансферазную систему, поэтому при длительном приеме его концентрация в крови сохраняется на прежнем уровне. При синдроме Жильбера период полувыведения ламиктала превышает нормативные показатели на 37%. На метаболизм ламиктала значительно влияют другие АЭП. При совместном применении с АЭП, вызывающими индукцию ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин), метаболизм препарата ускоряется и период полувыведения может укорачиваться до 15 ч. Вальпроаты замедляют выведение препарата, и период полувыведения удлиняется до 60 ч [14, 18].
Ламиктал в лечении эпилепсии у детей и подростков
Ламиктал обладает широким спектром терапевтического действия и эффективен практически при всех видах эпилептических приступов. Однако его эффективность при различных типах приступов различна. В последние годы появилось большое количество исследований, посвященных дифференцированному применению ламиктала в педиатрической эпилептологии; сравнительному анализу его эффективности и переносимости у детей; частоте и характеру побочных эффектов. Исследование, проведенное O.Dulac (1994 г.) [14], показало, что препарат особенно эффективен при атипичных (в рамках синдрома Леннокса–Гасто) и типичных (пикнолептических) абсансах. При детской абсансной эпилепсии (ДАЭ) препарат был эффективен в купировании абсансов в 73% случаев, а генерализованных судорожных приступов (ГСП) – лишь в 30%.
F.Besag и соавт. (1997 г.) [6] констатировали высокую эффективность ламиктала у 12 пациентов при статусе абсансов (пик-волновом ступоре). Препарат оказывал выраженный клинический эффект и вызывал редукцию генерализованной пик-волновой активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).
L.Frank и соавт. (1997 г.) [18] сообщили о высокой эффективности ламиктала в виде монотерапии при купировании детских и юношеских абсансов. Препарат применяли в дозе 5–15 мг/кг/сут. При применении двойного слепого метода эффективность ламиктала составила 64% (полная ремиссия), а при применении плацебо – 21% (р=0,015). Однако следует учитывать, что сравнительного исследования по эффективности и безопасности ламиктала и вальпроатов при абсансных формах эпилепсии не проводилось.
S.Wallace (1990 г.) [40] у 18 детей в возрасте 5–11 лет при назначении ламиктала отмечено значительное снижение частоты миоклонических абсансов.
A.Arzimanoglou (2002 г.) [2] рекомендует назначение ламиктала в качестве дополнительного препарата в небольших дозах в комбинации с вальпроатами для купирования типичных абсансов у пациентов, резистентных к монотерапии вальпроатами, или при непереносимости терапевтических доз вальпроатов.
Отмечена возможность применения ламиктала при юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) для лечения резистентных к терапии абсансов, а также эффективность препарата в комбинации с вальпроатами в лечении эпилепсии с миоклонически-астатическими приступами.
A.Arzimanoglou (2002 г.) рекомендует назначение ламиктала в комбинации с вальпроатами при синдроме Леннокса–Гасто и подчеркивает, что это наиболее рациональная комбинация при данном заболевании [2].
C.Akman, G.Holmes (2003 г.) отметили при применении ламиктала у детей и подростков с различными формами эпилепсии, резистентной к антиэпилептической терапии, улучшение основной активности фонового ритма (21,9%), уменьшение выраженности интериктальной пароксизмальной активности (37,8%) и эпилептиформных изменений на ЭЭГ (41,1%) наряду с клиническим улучшением.
При миоклонических и фокальных приступах терапевтический эффект ламиктала ниже (О.Dulac, 1994) [14], однако различается по разным данным. Согласно наблюдению O.Dulac (1994 г.) [14] урежение фокальных приступов при лечении ламикталом достигалось у 29% больных, причем ремиссия наблюдалась лишь в единичных случаях.
M.Brodie и соавт. (1996 г.) провели двойное слепое исследование эффективности и переносимости ламиктала и карбамазепина при различных видах эпилептических приступов. Эффективность обоих препаратов в купировании фокальных приступов, а также первично- и вторично-генерализованных пароксизмов была абсолютно идентичной. Вместе с тем переносимость ламиктала была лучше, в частности кожная сыпь возникала достоверно чаще при применении карбамазепина. Кроме того, у некоторых больных при приеме карбамазепина наблюдались симптомы угнетения центральной нервной системы (ЦНС) (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания), которых лишен ламиктал.
В исследовании E.Schlumberger и соавт. (1992 г.) [34] положительный эффект при применении ламиктала (редукция приступов на 50% и более) был достигнут у 1/3 больных, страдающих фокальной эпилепсией. Учащение приступов наблюдалось в 7% случаев.
O.Dulac (1994 г.) [14] сообщает о низкой эффективности ламиктала при эпилепсии с миоклоническими приступами (форма не уточнена) и указывает на возможность экзацербации миоклонических пароксизмов на фоне терапии (12,7% пациентов).
A.Arzimanoglou (2002 г.) [2] сообщает о возможности учащения миоклонических приступов вследствие назначения ламиктала при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (синдром Драве), что согласуется с данными P.Genton (2000 г.). E.Ben-Menachem (2003 г.) [5] указывает на возможность учащения миоклонических приступов при ЮМЭ при назначении ламиктала (а также карбамазепина, окскарбазепина, габапентина, фенитоина, тиагабина и вигабатрина).
Имеются публикации, свидетельствующие, что у отдельных пациентов при применении ламиктала могут учащаться фокальные приступы (A.Petrukhin и соавт., 1996; E.Schlumberger и соавт., 1992) [31, 34].
Учитывая, что ламиктал применяется в эпилептологии сравнительно недавно и практически отсутствуют серьезные сравнительные исследования по эффективности действия ламиктала и других АЭП, препарат в педиатрической практике назначается главным образом как дополнительный – при недостаточной эффективности базовых АЭП.
Однако, по данным ряда исследований, ламиктал эффективен и в монотерапии у детей. E.Solowiej и соавт. (2000 г.) [35] отметили высокую эффективность монотерапии ламикталом в лечении фокальных приступов у детей: уменьшение частоты приступов на 50% и более или наступление ремиссии, а блокирование эпилептиформной активности на ЭЭГ зарегистрировано в 61% случаев (в исследовании участвовали небольшое число пациентов – 19 детей и подростков с фокальными формами эпилепсии). В исследовании T.Barron (2000 г.) [4] монотерапия ламикталом проведена 83 пациентам (43 – с фокальными, 32 – с генерализованными и 8 пациентов с неклассифицируемыми формами эпилепсии). Ремиссия была достигнута в 45% случаев (из них 44% – фокальные эпилепсии и 36% – генерализованные формы эпилепсии). В исследовании G.Coppola и соавт. (2004 г.) [10] подтверждается эффективность ламиктала в лечении абсансных форм эпилепсии в виде монотерапии. Из 20 пациентов детского возраста у 11 (55%) детей была достигнута ремиссия, у 4 (20%) – урежение приступов более чем на 75% и еще у 5 (25%) – снижение частоты приступов более чем на 50%.
При проведении антиэпилептической терапии у детей очень важно влияние АЭП на когнитивные функции, поведение и отсутствие седативного эффекта препаратов. Большинство АЭП могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию ЦНС. Наиболее нейротоксичными препаратами считаются барбитураты, гидантоины и бензодиазепины (M.Ferrari, G.Barabas, W.Matthews, 1983; M.Harbord, 2000; M.Trimble и соавт., 1988, 1989 [37, 38]; E.Hirsch и соавт., 2003). Считается, что наибольший риск развития когнитивных нарушений и нарушения поведения имеется при приеме препаратов, усиливающих ГАМКергическое торможение.
Ламиктал не оказывает угнетающего влияния на нейрональную активность (E.Schlumberger и соавт., 1992) [34], что делает его особенно привлекательным в педиатрической эпилептологии. Более того, имеются многочисленные исследования, свидетельствующие о стимулирующем действии ламиктала на когнитивные функции. J.Gibbs и соавт. (1992 г.) [20] констатировали, что при назначении ламиктала наблюдается улучшение концентрации внимания и школьной успеваемости. Данный эффект не зависит от противоэпилептической эффективности препарата. Авторы предположили, что стимулирующий эффект ламиктала в отношении когнитивных функций может быть обусловлен снижением продолжительности постприступного периода или снижением частоты субклинических разрядов на фоне лечения. Данный эффект препарата особенно важен при лечении пациентов, страдающих криптогенной генерализованной и симптоматической фокальной эпилепсией и эпилептическими энцефалопатиями, так как расстройство когнитивных функций – почти облигатный клинический признак этих синдромов. По данным E.Hirsch и соавт. (2003 г.), даже у пациентов с резистентными формами эпилепсии при добавлении к терапии ламиктала отмечено улучшение внимания, активности, выравнивание настроения.
Положительное влияние ламиктала на когнитивные функции, аффективную сферу и поведение [2, 5, 8, 13, 20] также крайне важно в лечении пациентов подросткового возраста, у которых существует наиболее высокий риск появления поведенческих расстройств, эмоциональной лабильности, аффективных нарушений, небрежность в приеме АЭП. Последнее зачастую определяет неэффективность антиэпилептической терапии в этой возрастной группе.
Многие авторы подчеркивают хорошую переносимость ламиктала, в том числе в педиатрической практике (E.Ben-Menachem, 2003; A.Arzimanoglou, 2002) [2, 5].
Ламиктал в лечении эпилепсии у женщин
При лечении эпилепсии у женщин и девочек подросткового возраста врач встречается с проблемой, не свойственной другим категориям пациентов: это проблема репродуктивного здоровья женщины и здоровья ее потомства. Влияние АЭП на гормональный обмен и обусловленные этим влиянием нейроэндокринные нарушения становятся очевидными уже в подростковом возрасте и не теряют своего значения у женщин не только зрелого, но и пожилого возраста. Таким образом, при проведении антиэпилептической терапии у женщин необходимо учитывать следующие особенности:
• возможность негативного влияния АЭП на репродуктивную функцию женщин детородного возраста, течение беременности и родов, а также здоровье потомства и лактацию;
• возможность влияния гормональных изменений во время менструального цикла, в течение беременности и в период менопаузы на концентрацию АЭП в крови, а следовательно, и на антиконвульсантную активность препаратов;
• влияние АЭП на гормональную контрацепцию;
• влияние АЭП на метаболизм костной ткани и повышение риска развития остеопороза;
• повышение частоты депрессий у женщин, страдающих эпилепсией, и возможность коррекции аффективных нарушений при помощи АЭП.
У женщин, страдающих эпилепсией, повышен риск нарушений репродуктивной функции, включая аменорею, олигоменорею, гиперандрогенизм, патологическое изменение продолжительности (удлинение, сокращение) менструального цикла, ановуляцию, поликистозные изменения в яичниках и синдром поликистозных яичников (который включает кроме изменения структуры яичников и частые ановуляторные циклы, эндокринные нарушения и ассоциирован с повышенным риском развития рака матки и молочных желез, диабета и атеросклероза); возможно изменение сексуальной функции (гипосексуальность). Это связано как с гормональными изменениями, обусловленным основным заболеванием (эпилептическими приступами), так и негативным влиянием АЭП (M.Morrell и соавт., 2002) [25]. Нейроэндокринные нарушения могут приводить к бесплодию и осложнениям течения беременности и родов.
У женщин, страдающих эпилепсией (особенно идиопатической генерализованной) и получающих вальпроаты, чаще встречается увеличение массы тела, гиперандрогения, аменорея, олигоменорея, ановуляторные циклы (до 55%) и поликистозные изменения в яичниках (до 40%), по данным M.Morell, G.Montouris, 2004 [26], что подтверждается и исследованиями других авторов (P.Genton, 2001; J.Isojarvi, J.Tapanainen, 2000) [21]. Увеличение массы тела, обусловленное влиянием вальпроатов на углеводный обмен и развитием гиперинсулинемии (M.Morell, G.Montouris, 2004) [26], наблюдается чаще у женщин и девочек с исходно повышенной массой тела (до начала терапии) и склонностью к конституциональному ожирению (наследственный метаболический синдром) и наиболее выражено в первые 6 мес терапии (G.Novak и соавт., 1999) [28]. Увеличение массы тела, чаще связанное с приемом вальпроатов и реже — карбамазепина (E.Demir и соавт., 2000) [11], а также другие косметические побочные эффекты АЭП (ассоциированные с приемом фенитоина гирсутизм, гиперплазия десен, огрубение черт лица; и алопеция – при приеме вальпроатов и карбамазепина) могут снижать комплаентность терапии и служить причиной отказа от приема препарата, особенно у девочек-подростков и молодых женщин.
Прием ламиктала сочетается со “стабильной массой тела” (O.Devinsky и соавт., 2000) [12], что, с одной стороны, повышает комплаентность терапии у подростков, с другой – позволяет избежать медикаментозных осложнений (в том числе развитие поликистозных изменений в яичниках), патогенетически связанных с избыточной массой тела.
Риск возникновения гиперандрогении, ожирения и поликистоза яичников повышается, если лечение вальпроатами начинается ранее 20-летнего возраста, особенно в пубертатном периоде (M.Morell, G.Montouris, 2004 [26]; J.Isojarvi и соавт., 2000 [21]; P.Genton, 2001 [19]; K.Mikkonen и соавт., 2004 [24]; L.Vainionpaa; J.Rattya, M.Knip и соавт., 1999 [39]). Поликистозные изменения в яичниках могут претерпевать обратное развитие после отмены вальпроатов (M.Morell, G.Montouris, 2004) [26].
Ламиктал не влияет на гормональный статус, не вызывает повышение массы тела и развитие нейроэндокринных нарушений; препарат не оказывает негативного влияния на формирование репродуктивной функции в подростковом периоде. Это является важным преимуществом ламиктала в лечении эпилепсии у женщин и девочек подросткового возраста.
АЭП, индуцирующие или ингибирующие ферменты печени, могут оказывать влияние на уровень женских и мужских половых гормонов (пролактина, эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов). Индукторы ферментов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию (что может способствовать развитию гипосексуальности), ингибиторы ферментов печени (вальпроаты), напротив, повышают уровень андрогена (что патогенетически связано с повышением массы тела и развитием синдрома поликистозных яичников, K.Mikkonen и соавт., 2004) [24]. Половые гормоны в свою очередь могут оказывать влияние на уровень АЭП. Этим обусловлено колебание концентрации ферментиндуцирующих АЭП во время менструального цикла; в то время как стабильная концентрация АЭП в крови способствует достижению эффективного контроля над приступами, что особенно важно при эпилепсии, обусловленной циклическими гормональными изменениями – катамениальной эпилепсии (N.Foldary-Schaefer, 2004) [17].
Ламиктал не метаболизируется с участием цитохрома P-450, следовательно, не влияет на уровень половых гормонов, что является важным преимуществом ламиктала в лечении эпилепсии у женщин.
АЭП, индуцирующие ферменты печени (фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, а также, по данным некоторых авторов, топирамат), уменьшают надежность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов. В отличие от вышеперечисленных АЭП ламиктал не снижает уровня надежности гормональной контрацепции.
Известно, что антиэпилептическая терапия во время беременности повышает риск пороков развития у плода в целом в 2 раза (4–6% против 2–4% у женщин, не страдающих эпилепсией). Наибольший риск пороков развития плода существует при приеме АЭП в I триместре беременности и в некоторой степени зависит от дозы препарата (M.Yerby и соавт., 2004) [41]. Ни один из АЭП не является абсолютно безопасным при беременности, поэтому лечение проводится с учетом соотношения риска антиэпилептической терапии для плода и риска, ассоциированного с эпилептическими приступами, для плода и матери. Тем не менее риск развития мальформаций и врожденных аномалий значительно выше при политерапии, чем при монотерапии, и резко отличается при разных АЭП. Известно, что фенобарбитал, фенитоин, вальпроаты и, в меньшей степени, карбамазепин обладают более выраженным тератогенным эффектом; прием некоторых АЭП во время беременности может приводить к появлению специфических аномалий (например, пороки развития нервной трубки наиболее часто возникают при терапии вальпроатами).
По данным различных исследований, риск пороков развития при приеме ламиктала во время беременности в виде монотерапии не высок и не превышает популяционный риск (2–3%). По результатам самого крупного исследования влияния терапии ламикталом на исход беременности риск врожденных аномалий составляет 1,8% при монотерапии ламикталом (P.Tennis и соавт., 2002) [36], и не описано грубых врожденных пороков (мальформаций). Не замечена также связь приема ламиктала во время беременности с развитием каких-либо определенных аномалий. Большинство из этих редких сообщений свидетельствует о наличии рудиментарных дополнительных пальцев кистей рук (А.С.Петрухин, 2001). A.Sabers (2004 г.) [33] отмечает, что в связи с безопасностью ламиктала этот препарат применяется у беременных женщин чаще, чем другие АЭП.
На фоне антиэпилептической терапии возможно развитие остеопороза у женщин как в климактерическом периоде, так и в молодом возрасте. Индукторы ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и, в меньшей степени, ингибиторы ферментов (вальпроаты) могут оказывать негативное влияние на метаболизм костной ткани и повышать риск развития остеопороза и переломов костей (P.Penovich и соавт., 2004) [30].
Ламиктал не оказывает негативного влияния ни на одно из звеньев метаболизма костной ткани и не увеличивает риска развития остеопороза (A.Pack и соавт., 2004) [29].
У женщин, страдающих эпилепсией, повышен риск возникновения аффективных нарушений (депрессии), что обусловлено полом (у женщин депрессия встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин), психосоциальными ограничениями, связанными с хроническим заболеванием, и негативным воздействием некоторых антиконвульсантов – особенно барбитуратов (G.Barabas, W.Matthews, 1988) и вигабатрина (F.Besag, 2004) [8].
Ламиктал является корректором настроения (O.Devinsky, 2002). Улучшение настроения и антидепрессивный эффект ламиктала подтверждены в многочисленных исследованиях (D.Kalogjera-Sackelldies, 2002; K.Edwards и соавт., 2001; J.Cramer и соавт., 2004) [15, 22]. В настоящее время зарегистрированы дополнительные показания назначения ламиктала при биполярных расстройствах.
Целью исследования, проведенного на кафедре неврологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, являлось изучение клинической эффективности ламиктала при дополнительной терапии в лечении отдельных форм эпилепсии у детей и подростков, а также частоты и характера ПЭ.
Мы наблюдали 72 пациента с различными формами эпилепсии в возрасте от 5 мес до 14 лет (средний возраст 7,9±1,5 года, 39 мальчиков и 33 девочки). Изучали влияние ламиктала на частоту приступов: полная ремиссия (катамнез от 1 года до 4 лет), значительное улучшение (урежение приступов на 50% и более), незначительное улучшение или отсутствие эффекта. Также проводили анализ ПЭ терапии. Препарат назначали в дополнительной терапии при недостаточной эффективности монотерапии базовыми АЭП.
Диагноз эпилепсии устанавливали в стационаре на основании клинических и электроэнцефалографических данных, видео-ЭЭГ-мониторирования и нейровизуализационных исследований (КТ, МРТ). Всем больным проводили клинический анализ крови (с определением уровня тромбоцитов) и стандартный биохимический анализ крови в динамике (с определением уровня ферментов печени). Исследовали фармакокинетику АЭП. Выбор АЭП производили в соответствии с формой эпилепсии (К.Ю.Мухин, А.С.Петрухин, 1998) согласно рекомендациям рабочей группы ILAE (Ben Menachem и соавт., 2003).
Назначение ламиктала начинали с суточной дозировки 2 мг/кг, с постепенным увеличением в течение 2–4 нед до 5 мг/кг в 2 приема. При добавлении ламиктала к препаратам вальпроевой кислоты начальную дозу уменьшали в 10 раз – до 0,2 мг/кг с постепенным увеличением до 2–3 мг/кг в 1 или 2 приема (табл. 1).
Исследование дало следующие результаты.
1. Полная терапевтическая ремиссия у пациентов с резистентными формами эпилепсии при добавлении ламиктала достигнута в 26,4% случаев, и значительное снижение частоты приступов наблюдали у 43,1% больных. Терапевтический эффект был минимальным или полностью отсутствовал только у 30,1% пациентов. Эффективность ламиктала существенно колебалась в зависимости от формы эпилепсии (табл. 2) и характера приступов (рис. 1). 
2. Наиболее позитивный эффект при добавлении ламиктала был достигнут в лечении резистентных форм криптогенной генерализованной эпилепсии: миоклонически-астатической эпилепсии (МАЭ) и эпилепсии с миоклоническими абсансами (ЭМА). Обращало на себя внимание, что ламиктал был высокоэффективен во всех случаях криптогенной генерализованной эпилепсии с достижением полной терапевтической ремиссии в 60 и 50% случаев при МАЭ и ЭМА соответственно.
Таким образом, ламиктал вызывает аггравацию миоклоний только при злокачественных формах эпилепсии и ЮМЭ, что свидетельствует о различной патофизиологии миоклонических приступов. При лечении криптогенной генерализованной эпилепсии ламиктал применяли в комбинации с вальпроатами или вальпроатами и бензодиазепинами. Достижение стойкой ремиссии при добавлении ламиктала позволяло в дальнейшем постепенно снизить дозу или отменить бензодиазепины, что способствовало значительному улучшению когнитивных функций.
3. При абсансных формах эпилепсии (детской и юношеской абсанс-эпилепсии) ламиктал применяли в случае неэффективности монотерапии вальпроатами или непереносимости препаратов вальпроевой кислоты при монотерапии. Согласно нашим исследованиям примерно у 15% пациентов с абсансными формами эпилепсии наблюдается резистентность к производным вальпроевой кислоты или возникают реакции идиосинкразии при приеме данных препаратов (А.С.Петрухин и соавт., 1996) [1, 31, 32]. Монотерапия этосуксимидом приводит к урежению абсансов на 25% при ЮАЭ и в 11% случаев при ЮМЭ. Кроме того, назначение этосуксимида в виде монотерапии противопоказано при сочетании абсансов с ГСП.
Добавление ламиктала существенно снижало частоту абсансов у 38,9% больных и приводило к стойкому их исчезновению также в 38,9% случаев. Вместе с тем 22,2% больных по-прежнему оставались резистентными к лечению. Ламиктал также был недостаточно эффективен в купировании сопутствующих абсансам ГСП.
4. Синдромы Веста и Леннокса–Гасто были представлены главным образом резистентными к антиэпилептической терапии тяжелыми формами. Клиническое и электроэнцефалографическое улучшение при добавлении ламиктала наблюдали у 33,3% пациентов с синдромом Веста и у 64,3% пациентов с синдромом Леннокса–Гасто. Эффективность воздействия ламиктала повышается при генерализованных формах с большей зрелостью нейрональных систем.
5. Фокальная эпилепсия была представлена преимущественно симптоматическими формами, резистентными к моно- и политерапии базовыми и резервными АЭП. Клиническое улучшение было достигнуто у 1/3 общего числа больных: ремиссия – всего в 5,5% случаев и достоверно значимое урежение приступов – у 27,8% пациентов. У большинства пациентов (66,7%) терапевтический эффект отсутствовал или был незначительным. У 16,7% больных при добавлении ламиктала наблюдали учащение приступов (этот эффект был констатирован только в группе пациентов, страдающих фокальной симптоматической эпилепсией). В лечении фокальной эпилепсии ламиктал применяли в сочетании с карбамазепином и реже – с барбитуратами.
Исследование подтвердило широкий спектр антиэпилептической активности ламиктала и эффективность препарата при различных видах эпилептических приступов. Терапевтическая эффективность ламиктала при различных видах эпилептических приступов представлена на рис. 1. Как видно из табл. 3, наибольшая эффективность препарата отмечена при миоклонически-астатических приступах и абсансах, а наименьшая – при инфантильных спазмах и фокальных приступах.
6. Положительное влияние ламиктала на поведение пациентов и когнитивные функции было отмечено в 45,8% случаев. Наблюдали улучшение самочувствия, уменьшение апатии и сонливости, выравнивание настроения. Важным достоинством ламиктала являлось значительное уменьшение выраженности, а в ряде случаев и исчезновение гиперактивности, дефицита внимания, а также улучшение школьной успеваемости.
7. Клиническая эффективность ламиктала сочеталась с позитивными изменениями ЭЭГ. Исчезновение эпилептиформной активности на ЭЭГ, особенно заметное при идиопатической и криптогенной генерализованной эпилепсии, при добавлении ламиктала зафиксировано у 58,3% больных, у которых имелись патологические изменения на ЭЭГ. В 31,3% отмечено уменьшение индекса медленных волн.
8. Побочные эффекты терапии при добавлении ламиктала наблюдали у 31,9% больных (рис. 2). Основным ПЭ являлась кожная сыпь, напоминающая таковую при краснухе.