Что означает ингибитор протонной помпы

Минушкин О.Н. Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы // Лечащий врач. – 2007. – № 6.

Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы

Место современных ингибиторов протоновой помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний.

В последние полтора-два десятилетия сформировалась и успешно используется в клинической практике концепция о кислотозависимых заболеваниях, к которым относят язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), панкреатит, некоторые виды функциональных кишечных расстройств.

Значение соляной кислоты в формировании указанных заболеваний неодинаково. Так, если говорить о патогенезе изъязв­лений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, то уже на протяжении ста с лишним лет сохраняется и находит все больше подтверждений точка зрения, согласно которой формирование язвы происходит в результате изменений, возникающих в соотношении факторов «агрессии» и «защиты». При этом всегда имеет место преобладание «агрессии» над «защитой». К факторам «агрессии» относят повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Если говорить о месте Helicobacter (H.) pylori в повреждении слизистой, то инфекция иниции­рует каскад реакций, которые могут активно провоцировать язвообразование.

В патогенезе ГЭРБ оказывает эффект (раздражающий — для негативной формы болезни или повреждающий — для эрозивной формы) забрасываемый из желудка секрет, который задерживается в терминальной части пищевода.

В патогенезе панкреатита соляная кислота оказывает стимулирующее воздействие на выработку панкреатического секрета, что способствует повышению гидростатического внутрипротокового давления, повреждению эпителия и активации панкреатических ферментов в самой железе, тем самым не только провоцируя, но и «поддерживая» ее повреждение.

В развитии кишечных функциональных расстройств (как самостоятельных, так и входящих в «программу» кишечных заболеваний) соляная кислота раздражает рецепторы выходного отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, опосредованно активизирует желудочно-кишечный (прямокишечный) рефлекс, способствуя гипермоторным расстройствам.

Таким образом, уже этот краткий перечень повреждающих эффектов соляной кислоты показывает, насколько важно воздействие на ее синтез или содержание в желудочном соке, когда речь идет о лечении заболеваний, где она выступает в качестве агента повреждения. Исходя из этого, лечение кислотозависимых заболеваний базируется на подавлении желудочно-кишечной продукции. Это основное положение для всех кислотозависимых заболеваний. От того, насколько эффективен выбранный препарат, блокирующий желудочную секрецию, зависят сроки и стойкость купирования симптомов болезни, скорость заживления эрозивно-язвенных дефектов.

К современным блокаторам желудочной секреции относят блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ИПП париетальных клеток. Причем ИПП — в силу более выраженного антисекреторного эффекта — значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. Действительно, омепразол — наиболее широко известный и изученный препарат из группы ИПП — в настоящее время можно считать стандартом в лечении язвенной болезни. Он прошел многочисленные клинические испытания, отвечающие критериям доказательной медицины (при язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваниях). Эффективность омепразола определяется как эталон антисекреторного ответа: существенно влияет на скорость купирования симптомов и рубцевания язвы, а также обеспечивает максимальную безопасность лечения.

Выбор других лечебных подходов, определяющих эффективность терапии, зависит от патологии. Так, для язвенной болезни — это проведение эрадикационной терапии инфекции H. pylori и достаточная продолжительность лечения, которая обеспечивает качество заживления и полноту репаративной регенерации. От этого, в свою очередь, зависят продолжительность и стойкость ремиссии, а также продолжительность лечения. Для ГЭРБ — это терапия, направленная на изменение тонуса пищеводно-желудочного сфинктера и опорожнение желудка. При панкреатите вопрос о комплексной терапии решается только в случае недостаточной эффективности блокаторов желудочной секреции, и тогда в качестве терапии выбора могут назначаться ферментные препараты или блокаторы секреции поджелудочной железы (препараты соматостатина). Для кишечных расстройств при наличии четкой связи с продукцией соляной кислоты (язвенная болезнь, синдром Золлингера–Эллисона) — лечение ИПП проводится до установления локализации гастриномы и при возможности хирургического удаления опухоли; при язвенной болезни — по обычным принципам.

Нет никакого сомнения, что ИПП на сегодняшний день позволяют эффективно контролировать кислотную продукцию. У практикующих врачей, наконец, появилась реальная возможность эффективно воздействовать на механизм развития и прогрессирования кислотозависимых заболеваний. За прошедшие 20 лет синтезировано и используется, по крайней мере, шесть разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенато­празол; пять из них известны и применяются в России. Так как для использования того или иного препарата требуются не только знания, почерпнутые из литературы, но и собственный опыт, возникают определенные трудности при выборе препарата.

Если говорить о клинической практике, то важнейшими параметрами, на которые может опереться врач, являются: время начала действия, интенсивность, продолжительность кислотосупрессии; стойкость эффекта на протяжении суток; наличие разных дозировок препарата, которые могут быть использованы в проведении поддерживающего лечения, а также разных форм препарата, которые можно применять в тех или иных, в том числе и ургентных, ситуациях.

Так, время начала действия препарата зависит от скорости накопления ИПП в париетальных клетках, на которую, в свою очередь, влияет константа ионизации (диссоциации — рКа). Этот показатель варьирует от 3,8 до 5,0. Чем выше показатель рКа, тем быстрее начинает действовать препарат. Рабепразол (Париет) имеет наивысший показатель рКа, равный 5,0, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и ингибирование кислотообразования. Если клиническая ситуация (выраженный характер боли, интенсивность изжоги) требует получения быстрого эффекта, то препаратом выбора служит рабепразол. Если ситуация ургентная (кровотечение), то средст­вом выбора должен быть препарат, вводимый парентерально (вне зависимости от рКа). Таким препаратом является омепразол (Лосек), который можно вводить в течение 2–5 дней: сроки зависят от последующего выбора. Если эндоскопическое исследование установило, что кровотечение остановилось, то терапию можно начать с препарата, применяемого перорально. Нами накоплен опыт использования в подобной ситуации препарата Омитокс (наблюдали в течение 2 мес 30 больных, которые получали Омитокс; рецидивов кровотечения не было).

Если клиническая ситуация не требует быстрого эффекта кислотосупрессии, то разница в эффективности препаратов различных групп нивелируется (за счет кумулирующих свойств препаратов — в среднем на 5-й день лечения); если и наблюдается разница в сроках рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки, то только в первые 2 нед лечения, к 4-й неделе лечения эффективность терапии «выравнивается». Мы исследовали эффективность лечения обострения язвенной болезни у 700 пациентов (Омез принимали 200 больных, Париет — 200 больных, Нексиум — 100 больных, Ланзап — 100 больных, пантопразол — 100 больных). Оценивалось влияние всех перечисленных препаратов на продукцию гастрина. Оказалось, что максимальным эффектом обладает лансопразол (Ланзап), на втором месте — панто­празол; остальные препараты влияли на продукцию гастрина несущественно. Изучая влияние ИПП на пациентов с разными кислотозависимыми заболеваниями, мы установили, что Ланзап и пантопразол, максимально стимулирующие продукцию гастрина, более эффективны в лечении ГЭРБ (эрозивные формы) и панкреатитов. Если клиническая ситуация ургентная, то начать терапию можно с препарата, имеющего парентеральную форму введения, а переход на терапию per os должен быть осуществлен с использованием максимально эффективного лекарственного средства.

Вторым важным принципом фармакотерапии кислотозависимых заболеваний является принцип перманентного лечения. Это касается ГЭРБ, осложненных форм язвенной болезни (если больной отказывается от хирургического лечения), а также хронического панкреатита, когда по достижении клинико-морфологической ремиссии больной продолжает получать ИПП с целью ограничения функциональной активности поджелудочной железы. В этом отношении важным обстоятельством является наличие разных доз препарата, потому что длительность терапии предполагает использование минимальной эффективной дозы.

Из представленных на нашем «рынке» ИПП можно отметить Париет, выпускающийся в форме таблеток по 10 мг. Приема одной таблетки в сутки многим больным с ГЭРБ оказывается достаточно для поддержания ремиссии. В этом отношении не менее важным является постепенный переход на меньшие дозы (по достижении ремиссии), чтобы избежать обострений.

Наличие препаратов с разным метаболизмом важно также для выбора лекарственного средства у больных с сочетанной патологией. Так, при сочетании кислотозависимых заболеваний и патологии печени необходимо средство, кислотосупрессирующая способность которого не зависит от метаболизма в системе цитохромов печени, например Париет (рабепразол) и Нексиум (эзомепразол), которые в этой ситуации являются препаратами выбора.

К настоящему времени лечение кислотозависимых заболеваний проводилось уже десяткам миллионов пациентов. Практикующие врачи убедились не только в высокой эффективности ИПП, но и в том, что все они имеют побочные эффекты, которые связаны с основными воздействиями препаратов (и в этом отношении они не являются собственно побочными, хотя для практики их удобнее относить к таковым), с индивидуальной непереносимостью, с индивидуальной чувствительностью к препаратам, с явлениями идиосинкразии и с опосредованными эффектами рефлекторного характера. Чаще всего побочные эффекты слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста больного.

Первое место по частоте возникновения занимают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диарея, метеоризм, боли в животе, запор. Появление желудочно-кишечной симптоматики (гипермоторика кишечника) связывают с угнетением кислотной продукции. Метеоризм может быть следствием увеличения микробного транзита и преходящим нарушением микробиоценоза (мы изучали этот феномен при исследовании метаболитов толстокишечной микрофлоры — по изменению спектра короткоцепочечных жирных кислот). Максимально эти изменения характерны для начальных этапов лечения, затем происходит адаптация толстокишечной флоры, и метаболиты возвращаются к исходной позиции, несмотря на продолжающееся лечение. Очень редко купировать диарею не удается в течение долгого времени, тогда приходится отказываться от продолжения лечения ИПП (по нашим данным, такие нарушения встречаются у 1% больных, получавших ИПП). В целом тактика по отношению к симптомам со стороны ЖКТ должна быть выжидательной.

Второе место по частоте развития занимают осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение. Они редко бывают тяжелыми, проходят самопроизвольно. В случаях, когда головная боль носит прогрессирующий характер, лечение ИПП лучше прекратить, что и делают отдельные больные.

На третьем месте — аллергические и псевдоаллергические реакции: а) кожный зуд, б) крапивница, в) отек Квинке, г) острый диссеминированный эпидермальный некроз, д) васкулит. Часть из них (под пунктами в, г, д) требует немедленной отмены препарата и проведения экстренных лечебных мероприятий с тщательным наблюдением в течение 10 дней; кожный зуд и крапивница носят прогностически менее тяжелый характер, проходят самопроизвольно и редко (

Источник

Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике // Фарматека. – 2002. – № 9. – с. 11–16.

Ингибиторы протонной помпы: от фармакологический свойств к клинической практике

Ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола. Они отличаются друг от друга структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных представителей этого класса одинаков, различия относятся, в основном, к фармакокинетике и фармакодинамике.

1). Ингибиторы протонной помпы являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени. Там бензимидазолы претерпевают ряд изменений: происходит их протонирование и превращение в тетрациклический сульфенамид. Таким образом, из предшественника (пролекарства) они переходят в свою функциональную форму. Для активации бензимидазолов важны кислые значения рН, которые должны быть ниже рКа для азота пиридинового кольца (табл. 1) [17].

Табл. 1. Значения рКа различных ингибиторов протонной помпы

Упоминавшиеся выше различия в структуре ингибиторов протонной помпы, касающиеся, главным образом, радикалов на пиридиновом кольце, определяют особые свойства отдельных представителей этого класса. Так, например, рабепразол за счет наиболее выигрышных значений рКа может превращаться в активную форму в более широком диапазоне рН, нежели омепразол, лансопразол или пантопразол; он переходит в сульфенамид быстрее, чем другие ингибиторы протонного насоса, что обусловливает быструю блокаду H+,K+-АТФазы. Благодаря значению рКа, накопление рабепразола в париетальной клетке десятикратно превосходит накопление других ингибиторов протонной помпы. Следует, правда, отметить, что клинического выигрыша это свойство не дает: концентрация ингибиторов протонной помпы в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови; кроме того, значения рН в секреторных канальцах благоприятствуют быстрой активации этих препаратов.

Рис. 1. Концентрация эзомепразола и омепразола в плазме [14]

Рис. 2. AUC Эзомепразола и омепразола в диапазоне доз

Однократный прием ингибиторов протонной помпы обеспечивает дозозависимое подавление желудочной секреции. При повторном приеме этих препаратов их антисекреторный эффект возрастает в течение 4 дней и стабилизируется на 5-й день (см. раздел «Механизм действия»).

Имеются данные о более выраженном антисекреторном эффекте эзомепразола в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы [20]. Остановимся лишь на исследованиях, в которых сравнивалась эффективность одинаковых доз эзомепразола и другого ингибитора протонной помпы.

Andersson и соавт. (2000) оценивали действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев. В результате первого приема эзомепразол снижал кислотную продукцию на 31% более выражено, чем омепразол; на 5-й день антисекреторный эффект эзомепразола превышал таковой омепразола на 14% [3].

Сравнительные исследования эффективности различных ингибиторов протонной помпы, проведенные до 2000 г., показали, что изученные препараты не обладают преимуществами внутри своего класса, хотя все они, безусловно, превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина [7]. Вывод об одинаковой эффективности замещенных бензимидазолов был сделан и на основании мета-анализа этих работ [5].

Рис. 3. Влияние эзомепразола и омепразола на заживление рефлюкс-эзофагита различной степени тяжести [18]

Рис. 4. Влияние эзомепразола и лансопразола на заживление рефлюкс-эзофагита различной степени тяжести [6]

Совсем недавно были опубликованы результаты исследования, включавшего 5241 больного ГЭРБ с эрозивным эзофагитом, в котором эзомепразол (40 мг) сравнивался с лансопразолом (стандартная доза 30 мг) [6]. Эзомепразол превзошел лансопразол по целому ряду параметров. Он быстрее и эффективнее купировал симптомы ГЭРБ (табл. 2); заживление пищеводных эрозий при применении эзомепразола также происходило быстрее и в большем проценте случаев. Более тяжелые формы эзофагита лучше поддавались терапии эзомепразолом, а эффективность лансопразола при более выраженном поражении пищевода снижалась (рис. 4).

Табл. 2. Купирование изжоги с эрозивным эзофагитом при применении эзомепразола и лансопразола (4 недели лечения) [6]

Табл. 3. Эффективность эзомепразола в качестве поддерживающей терапии ГЭРБ

Ингибиторы протонной помпы: от фармакологический свойств к клинической практике.

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова, Москва.

Источник

Вопросы безопасности ингибиторов протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы относятся к одной их самых назначаемых групп лекарственных препаратов в гастроэнтерологии и при внутренних болезнях. Хорошая переносимость и малое количество побочных эффектов при недлительном назначении хорошо известны. Однако

Proton pump inhibitors is one of the most prescribed groups of preparations in gastroenterology and internal diseases. Good tolerance and insignificant side effects in short-term prescription are well-known. However, significant extension of the time of their administration cause the necessity of thorough observation of occurrence of undesirable events in their long-term application.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным препаратам во всем мире и широко используются для подавления кислотопродукции с 1989 г. Особенно резко возросло их назначение в связи с их эффективностью в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язвенной болезни. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП, а ежегодные продажи возросли до 13,9 биллионов долларов. С 2009 г. по 2013 г. количество назначений ИПП выросло с 146 до 164 млн. Например, в Испании доля их продаж заняла 5,5% всего оборота лекарственных средств по стране [1].

Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках широкомасштабных клинических исследований показаны безопасность и широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов, как и прием омепразола в дозе 400 мг. Прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как и прием омепразола в дозе 560 мг и рабепразола в дозе 160 мг. Минимальные нежелательные реакции не потребовали лечения [2, 3].

В реальной клинической практике длительность приема ИПП возрастает согласно рекомендациям международных исследований [1]. Так, необходимость длительного приема ИПП возникает при часто рецидивирующих кислотозависимых заболеваниях (КЗЗ), тяжелых формах ГЭРБ, пищеводе Барретта, приеме низких доз Аспирина в группах риска.

Значимое внимание в настоящее время фокусируется на эффектах долгосрочного приема ИПП.

Одним из важнейших моментов оценки безопасности любого препарата является его эмбриотоксическое действие. Публикация 2010 г., выполненная на анализе 840 968 родов; 5082 беременных женщины получали ИПП за 4 недели до зачатия и в первый триместр беременности. Основной вывод данного масштабного исследования следующий: прием ИПП в первом триместре беременности не ассоциирован с увеличением больших дефектов при рождении [7].

Физиологически длительное применение ИПП может вызвать кислотно-щелочной дисбаланс в ЖКТ. Желудочный сок имеет рН ниже 4 и обладает мощным бактерицидным действием. Соляная кислота является одним из барьеров против проникновения инфекций из верхних отделов ЖКТ, по этой причине гипохлоргидрия связана с увеличением частоты кишечных и респираторных инфекций, вызванных микроаспирацией.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты при длительном лечении ИПП повышенный базальный рН желудочного сока подавляет секрецию соматостатина D-клетками антрального отдела желудка. При этом утрачивается его сдерживающее действие на секрецию гастрина G-клетками, сывороточная концентрация которого в результате повышается [5]. Исследования всех имеющихся на рынке ИПП показали повышение уровня гастрина на фоне лечения у большинства больных, который достигал максимума через 1–3 года и больше не повышался. У пациентов с гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, отмечена тенденция к большему повышению уровня гастрина, чем у неинфицированных [8].

Гастрин стимулирует рост нескольких типов эпителиальных клеток, в т. ч. клеток поджелудочной железы, желудка и слизистой оболочки толстой кишки. Исследование, вызвавшее опасение в отношении риска развития рака у человека, выполнено на трансгенных мышах с мутантной формой АРС (APCMin–/+). В эксперименте удалось показать влияние индуцированной омепразолом гипергастринемии на скорость пролиферации клеток аденомы и сокращение продолжительности жизни мышей на 23%. В эпидемиологическом исследовании, в котором участвовало 128 992 пациента из программы Kaiser Health, Thorburn и соавт. отметили увеличенный риск колоректального рака при повышенном сывороточном уровне гастрина [8].

Гипергастринемия у людей, длительно (от 5 до 15 лет) непрерывно принимающих ИПП, действительно сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинноподобных клеток желудка, увеличением массы обкладочных клеток, увеличением уровня хромогранина А (CgA), но концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню в течение 1–2 недель после прекращения лечения, и ни в одном случае не отмечалось развития рака или нейроэндокринных опухолей [9]. И в других проведенных эпидемиологических исследованиях среди больных, более 5 лет получавших ИПП, не было выявлено повышенного риска развития рака ЖКТ [10].

В наиболее продолжительном исследовании при 15-летней непрерывной терапии оригинальным пантопразолом (Контролок®) больных с тяжелым течением КЗЗ показаны его высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность [9]. Имеются противоречивые данные относительно риска развития полипов желудка на фоне длительной терапии ИПП. Однако многолетние наблюдения позволяют сделать вывод о том, что риск малигнизации этих полипов крайне низок, особенно при условии эрадикации Helicobacter pylori [10].

Широко обсуждались вопросы возникновения различных инфекций при длительной терапии ИПП, в частности псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.

По данным нескольких недавних обсервационных исследований и метаанализов в 23 исследованиях из 28 показан повышенный риск больничных и внебольничных инфекций, вызванных Clostridium difficile (от 1,4 до 2,5). В группу наиболее высокого риска попадают пожилые пациенты, полиморбидные пациенты, принимающие другие лекарственные препараты совместно с ИПП, в том числе разные антибактериальные средства, находящиеся на длительной госпитализации, после или на фоне химиотерапии, после трансплантации, с воспалительными заболеваниями кишечника [11].

При повышенном рН желудочного содержимого вегетативные формы Clostridium difficile сохраняют жизнеспособность, поэтому при приеме ИПП риск колонизации кишечника этими бактериями увеличивается [11].

Не исключено, что сильное подавление секреции соляной кислоты может повышать риск других кишечных инфекций. Метаанализ от 2007 г. обобщил 6 исследований такого риска [12]. Диагноз кишечной инфекции ставился на основании либо выделения возбудителя в культуре (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella spp., Campylobacter spp. и Shigella spp.), либо клинической картины (по критериям острых диарейных заболеваний). Все 6 исследований выявили повышенный риск острой бактериальной кишечной инфекции при приеме ИПП, отношение шансов (ОШ) составило 3,33 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,84–6,02).

Кислотность желудочного сока имеет важное значение для всасывания витамина В₁₂. В большинстве исследований показано снижение всасывания связанного с белками витамина В₁₂ [13]. При ахлоргидрии нарушается переход пепсиногена в пепсин, что приводит к нарушению всасывания и развитию В₁₂-дефицитного состояния и анемии [13]. Результаты крупного сравнительного ретроспективного исследования 25 956 пациентов с верифицированной В₁₂-дефицитной анемией позволяют сделать вывод о том, что применение антисекреторной терапии в течение двух и более лет статистически значимо ассоциировано с повышением риска В₁₂-дефицита (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [13].

Подавление секреции соляной кислоты может влиять и на всасывание железа, которое происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. Большая часть железа в продуктах питания представляет собой негемовое железо (преимущественно трехвалентное). На гемовое железо приходится лишь около 20% общего содержания железа в рационе, однако оно обладает наибольшей биодоступностью (порядка 25–30%). Железо всасывается в тонкой кишке только после солюбилизации соляной кислотой и окисления до двухвалентной формы Fе (II). Кратковременная гипохлоргидрия и ахлоргидрия при нормальном рационе не приводит ни к латентному, ни к явному дефициту железа в организме. Однако длительная кислотосупрессивная терапия ИПП повышает риск развития железодефицитных состояний, вероятно, вследствие мальабсорбции железа [14].

Обсуждается вопрос о снижении минеральной плотности костной ткани вследствие подавления секреции соляной кислоты, приводящего к гипергастринемии и нарушению всасывания кальция и витамина В₁₂. Гипергастринемия стимулирует активность паращитовидных желез. Витамин В₁₂ участвует в функции остео­бластов и формировании костей [13]. Его дефицит повышает риск остеопороза (по данным исследований в 4–4,5 раза) [13]. В нескольких эпидемиологических исследованиях был выявлен повышенный риск переломов при лечении ИПП [15]. В популяционном исследовании в Великобритании лечение ИПП длительностью более года повышало риск переломов бедренной кости на 44% у лиц старше 50 лет, при этом риск зависел от дозы и длительности приема ИПП. В датском исследовании «случай-контроль» получены данные, сходные с результатами исследования GPRD в Великобритании; в 123 случаях недавнее или текущее лечение ИПП приводило к небольшому повышению риска остеопорозных переломов [15].

Зависимость риска от длительности лечения не оценивалась, однако наибольшая продолжительность терапии составляла всего 100 дней. Канадское популяционное исследование показало значительное повышение риска остеопорозных переломов (при приеме более 7 лет: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,16–3,18) и особенно переломов бедренной кости при длительном лечении ИПП (более 5 лет) (ОШ 1,62; 95% ДИ 1,02–2,58), при приеме более 7 лет — ОШ 4,55 (95% ДИ 1,68–12,29) [15]. Однако результаты канадского мультицентрового популяционного исследования показали, что минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного отдела позвоночника (L1-L4) исходно и через 5 и 10 лет на фоне приема ИПП не изменилась [16]. Заключение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) сформулировано следующим образом: риск переломов отсутствует при применении низких доз ИПП; только при приеме больших доз, при длительном, более одного года, приеме препаратов — особенно при приеме от 5 до 7 лет, у лиц старших возрастных групп и при наличии других факторов риска переломов (исходно при наличии остеопороза, малоподвижном образе жизни, дефиците витамина D, приеме некоторых других лекарственных средств имеется повышенный риск переломов бедра, позвоночника и запястья).

В литературе довольно часто появляются сообщения о повышении кардиоваскулярных рисков при длительном приеме ИПП. Частично такие риски связаны с развивающейся гипомагниемией. Первые случаи гипомагниемии были описаны при лечении омепразолом и эзомепразолом, позднее гипомагниемия отмечена и при применении других ИПП. Это означает, что данный побочный эффект является класс-специфичным. К 2011 г. зарегистрировано 38 случаев гипомагниемии в Adverse Event Reporting System (AERS) и 23 случая в литературе. Несмотря на единичные случаи, FDA опубликовало сообщение о гипомагниемии как о непредвиденном нежелательном явлении. Низкий уровень магния может привести к мышечному спазму (тетании), аритмиям, судорожному синдрому, к нарушению секреции паратгормона и к гипокалиемии.

Механизм развития гипомагниемии в настоящее время неясен. Возможно, он вызван генетическим дефектом всасывания магния, который усугубляется или провоцируется приемом ИПП.

Большое внимание уделяется вопросу лекарственных взаимодействий ИПП. Наиболее часто обсуждается проблема совместного применения ИПП с клопидогрелом. Ранее выполненная ретроспективная оценка нескольких исследований (с общим количеством пациентов более 20 тыс.), призванных оценить частоту острого коронарного синдрома в случае одновременного приема ИПП и клопидогрела (7,5 тысяч больных), показывает, что частота кардиоваскулярных событий увеличивается у пациентов, получающих ИПП с клопидогрелом, по сравнению с пациентами, получающими только клопидогрел [18].

Негативный эффект комбинации клопидогрела и ИПП связан с тем, что некоторые ИПП могут ингибировать цитохром P450 (изоформу CYP2C19), изменяя фармакокинетику клопидогрела [18]. Примером может служить омепразол, который метаболизируется в основном изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исходное соединение обладает почти в 10 раз большей аффинностью к CYP2C19, чем к CYP3A4 [5].

Учитывая биотрансформацию, опосредованную изоферментами CYP2С19 и CYP3А4 системы цитохрома, представляется убедительным объяснение взаимодействия омепразола с другими субстратами или ингибиторами данной системы цитохрома. Омепразол и эзомепразол (чистый S-энантиомер омепразола) подвержены одинаковым метаболическим превращениям.

Рекомендации осторожного применения клопидогрела совместно с ИПП, в метаболизме которых преимущественно участвует цитохром CYP2С19 (омепразол), опубликованы на официальном сайте FDA в 2009 г. [www.fda.gov.]. В 2011 г. к омепразолу добавился эзомепразол.

17 марта 2010 г. на официальном сайте Европейского медицинского агентства по оценке лекарственных препаратов на соответствие требованиям, изложенным в Европейской Фармакопее (European Medicines Agency, EMEA), размещен документ «Public statement on interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors», также не рекомендующий применение клопидогрела совместно с омепразолом и эзомепразолом из-за возможных межлекарственных взаимодействий.

В настоящее время к ингибиторам CYP2С19 относят омепразол и эзомепразол.

Пантопразол также метаболизируется с участием CYP2C19 и CYP3A4, но, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы, обладает меньшей аффинностью к ферменту CYP2C19 [19].

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев и пациентов, продемонстрировано отсутствие значимых метаболических взаимодействий при применении пантопразола в комбинации с антацидами, феназоном, кофеином, карбамазепином, цинакальцетом, кларитромицином, циклоспорином, диазепамом, диклофенаком, пироксикамом, варфарином и многими другими препаратами [5].

Таким образом, пантопразол в настоящее время является самым безопасным ИПП с позиции изученности и риска лекарственных взаимодействий. Известна и широко цитируется работа D. N. Juurlink с соавт., основанная на исследовании «случай-контроль», включающем 16 636 больных после острого инфаркта миокарда, показавшая увеличение риска повторного инфаркта миокарда при применении ИПП и клопидогрела (OШ 1,27; 95% ДИ 1,03–1,57) за исключением пантопразола. Его назначение не увеличивало риск повторного инфаркта миокарда (OШ 1,02; 95% ДИ 0,76–1,47) [18]. Аналогичные данные были получены K. M. Stockl с соавт. Ретроспективное когортное исследование, включавшее более 1000 больных, показало увеличение риска госпитализации в 1,93 раза (95% доверительный интервал 1,05–3,54) по поводу повторного острого инфаркта миокарда при применении клопидогрела и ИПП, за исключением пантопразола (OШ 2,18; 95% ДИ 0,88–5,39) [20].

Таким образом, пантопразол не вызывает существенного ингибирования CYP2C19 и не влияет на скорость метаболической активации клопидогрела, тогда как другие ИПП (омепразол и эзомепразол) уменьшают положительные (дезагрегантные) эффекты клопидогрела, вследствие замедления его перехода из пролекарства в собственно активную субстанцию.

Однако национальное когортное исследование, проводившееся в Дании и включавшее 56 406 больных после перенесенного инфаркта миокарда, показало рост на 30% различных кардиоваскулярных событий (повторный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в течение первого месяца при приеме ИПП независимо от приема клопидогрела [21]. Похожие данные были получены также в Дании у больных после коронарного стентирования в течение 1-летнего наблюдения и также независимо от приема клопидогрела [22].

Метаанализ 23 исследований показал, что в 7 из них (107 423 больных) выявлена ассоциация между приемом ИПП и увеличением кардиоваскулярного риска (OШ 1,28; 95% CI 1,14–1,44) [23].

Недавний анализ 16 млн документов из двух независимых баз данных выявил увеличение случаев инфаркта миокарда при назначении ИПП независимо от возраста и приема клопидогрела (OШ 1,16; 95% CI 1,09–1,24). Однако обзор Melloni и соавт., включающий 35 исследований, выявил что в 31 из 34 исследований не прослеживалось связи между кардиоваскулярными событиями и приемом ИПП [25].

Среди возможных механизмов влияния ИПП на частоту кардиоваскулярных событий обсуждаются электролитные нарушения, дефицит витаминов, в том числе вследствие мальабсорбции, а также уменьшение активности NO-синтазы оксида азота и ряда других ферментов, участвующих в регуляции сосудистого гомеостаза и функционирования эндотелия [25, 26].

В когортном исследовании, проведенном в Германии и включавшем 3327 пациентов в возрасте старше 75 лет, было продемонстрировано, что лица, принимавшие ИПП, имели более высокий риск развития деменции (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,04–1,83) и болезни Альцгеймера (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,01–2,06) по сравнению с теми, кто не принимал данные препараты [27].

Однако в исследовании A. Brooker с соавт., опубликованном в 2016 г., на основании анализа данных 11 956 пациентов по типу случай-контроль среди факторов, повышающих риск деменции, были выявлены сахарный диабет, дислипидемия, инсульт, болезнь Паркинсона, наличие в анамнезе черепно-мозговых травм, ишемической болезни сердца, злоупотребление алкоголем. К факторам, уменьшающим риск деменции, были отнесены: прием статинов (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,90–0,99) и ИПП (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,90–0,97) и гипотензивная терапия (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,94–0,99) [29].

Результаты некоторых проводимых исследований в отношении побочных эффектов ИПП указывали на наличие связи между приемом данных препаратов и развитием пневмонии [6]. Однако в последующем стало ясно, что имела место протопатическая ошибка, т. е. симптомы, которые послужили основанием для назначения препарата, были связаны с развившимся позднее заболеванием. В исследовании Dublin et al. авторы также не обнаружили повышенного риска внебольничной пневмонии при приеме ИПП. Такая точка зрения подкрепляется данными последующего метаанализа: с учетом вероятности протопатической ошибки не было обнаружено ассоциации между приемом ИПП и внебольничной пневмонией [6].

Официально зарегистрирован очень редкий побочный эффект у рабепразола — подострая кожная форма красной волчанки. Это касается приема препарата при высокой солнечной инсоляции.

Однако наряду с вышеописанными нежелательными эффектами выявляются и некоторые интересные эффекты ИПП, которые можно отнести к плейотропным. Так, начиная с 2009 г. стали появляться работы, связывающие прием ИПП со снижением гликированного гемоглобина и уровня глюкозы крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. В большинстве исследований в качестве ИПП был использован пантопразол. Трудно пока сказать, присущ ли этот эффект всем ИПП или только пантопразолу. Возможный механизм действия связан с влиянием гастрина на рецепторы бета-клеток поджелудочной железы, вызывающих усиление их репликации и увеличение их количества, либо с иммуномодулирующим эффектом этой группы препаратов, либо прямым влиянием на гликемический профиль [30].

Таким образом, ИПП — широко назначаемая группа лекарственных препаратов, в целом имеющая относительно небольшое число побочных эффектов. Однако по мере увеличения длительности их приема возможно развитие неблагоприятных сопутствующих ситуаций, которые необходимо иметь в виду. Поэтому ИПП, как и любые другие препараты, должны назначаться по показаниям в минимально эффективных дозировках. Несмотря на большое сходство, между отдельными представителями класса ИПП имеются существенные различия, которые целесообразно учитывать при выборе конкретного препарата, тем самым максимально индивидуализируя лечение.

Литература

* ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Источник