Эутирокс л тироксин чем отличаются
Лечение левотироксином. Почему скачет ТТГ?
Первичный гипотиреоз – патология щитовидной железы, при которой уменьшается выработка гормонов. Считается благоприятным эндокринным заболеванием при условии приёма адекватной дозы левотироксина, подбор которой занимает 2–6 месяцев.
Иногда после достижения необходимой дозировки при очередном контроле обнаруживается низкий или высокий уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
7 причин колебания уровня ТТГ
Совет. Принимайте левотироксин в утренние часы, натощак, не менее, чем за 30–40 минут, оптимально за 60 минут до еды.
2. Использование левотироксина разных производителей. Препараты отличаются по биодоступности, поэтому одна и та же доза лекарства с одним названием, но разного производства может оказаться недостаточной или избыточной.
Совет. Если вы, например, длительно принимали Л-тироксин Берлин-Хеми и перешли на Эутирокс, сделайте дополнительный контроль ТТГ через 2 месяца.
3. Одновременный приём с препаратами кальция, железа, алюминия приводит к снижению всасывания левотироксина, поэтому действующая концентрация вещества оказывается меньше, чем нужно.
Пример. Препараты кальция снижают всасывание тироксина на 20%.
Совет. Если есть необходимость принимать лекарства, которые могут влиять на всасывание тироксина, стоит сделать интервал между таблетками не менее 4 часов, лучше левотироксин пить утром, а остальные лекарства – днём или вечером.
4. Приём продуктов, ухудшающих всасывание левотироксина: кофе, грейфрут, соевые продукты, папайя.
Совет. Лучше выпейте чашку кофе не через 30 минут после приёма таблетки, а через 3–4 часа.
5. Сопутствующие желудочно-кишечные заболевания: заражение хеликобактер пилори, непереносимость лактозы, синдром избыточного бактериального роста, лямблиоз, целиакия, атрофический гастрит. Все эти болезни снижают всасывание тироксина.
Пример. При инфицировании хеликобактер пилори всасывание левотироксина может уменьшиться на 30%, а при атрофическом гастрите – на 60%.
Совет. Обсудите с врачом-эндокринологом возможность временного увеличения дозы гормона.
6. Приём лекарственных препаратов влияющих на синтез белков, которые переносят тироксин: эстрогенов, тамоксифена, андрогенов, больших дозы глюкокортикостероидов, противоэпилептических средств, рифампицина, некоторых антидепрессантов. Эти препараты тоже способствуют снижению действующей концентрации гормона в организме человека.
7. Сопутствующая надпочечниковая недостаточность. Сочетание аутоиммунного поражения надпочечников и щитовидной железы встречается при аутоиммунном полигландулярном синдроме 2 типа. Болезнь встречается редко, у одного-двух человек из 100 000. Женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины.
Совет. Заподозрить недостаточность надпочечников можно при непонятном снижении веса, тошноте, низком артериальном давлении, низком сахаре крови, потемнении кожи или складок кожи. Если есть сомнения – обратитесь к врачу раньше назначенного времени.
Регулярно контролируйте уровень ТТГ в крови при приёме левотироксина:
после изменения дозы левотироксина – через 1,5–2 месяца,
при достижении целевого уровня ТТГ и компенсации гипотиреоза – каждые 6–12 месяцев.
Проблема взаимозаменяемости препаратов L-тироксина
Назначение заместительной терапии при гипотиреозе требует тщательного подбора дозы препарата, а после достижения компенсации – динамического наблюдения с контролем уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Целью лечения гипотиреоза является стабильное поддержание концентрации тиреоидных гормонов на нормальном физиологическом уровне. На сегодняшний день левотироксин – наиболее часто принимаемый гормональный препарат в мире, причем большинство пациентов получают монотерапию левотироксином. Ежедневный однократный его прием (стандартная доза 1,6 мкг/кг, но может варьировать в зависимости от возраста и других факторов) позволяет поддерживать эутиреоидное состояние. Одна из самых значимых проблем применения левотироксина связана с взаимозаменяемостью препаратов этого гормона. Препараты-синонимы содержат одно и то же активное лекарственное вещество, но могут отличаться по составу вспомогательных веществ; кроме того, различия могут быть и в технологическом процессе производства препаратов разными предприятиями-производителями.
Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены для придания лекарственной форме технологических свойств, обеспечивающих точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность в процессе хранения. Они должны быть химически индифферентными и не должны оказывать отрицательного влияния на организм пациента. В настоящее время в производстве таблеток используют наполнители, связывающие, разрыхляющие (набухающие, газообразующие, улучшающие смачиваемость и водопроницаемость), антифрикционные вещества (скользящие, смазывающие, противоприлипающие). Кроме того, применяют пленкообразователи, улучшители вкуса, запаха и цвета (красители, пигменты), пластификаторы, пролонгаторы, вещества для создания гидрофобного слоя, растворители. Содержание большей части вспомогательных веществ в составе таблеток нормативной документацией не регулируется. Использование разных вспомогательных веществ разными производителями может отражаться на стабильности, распадаемости и других характеристиках препарата [2].
В работе изучали российский рынок тиреоидных препаратов, определяли наличие синонимических препаратов L-тироксина, их торговые наименования, основных производителей, доли в объемах продаж на отечественном фармацевтическом рынке. Для анализа проблемы взаимозаменяемости препаратов L-тироксина проводили их сравнение по различным параметрам, а именно осуществляли сравнительную характеристику препаратов-синонимов по их внешнему виду, дозировке активного ингредиента (L-тироксина натрия), составу вспомогательных веществ, сроку годности и др.
Результаты проведенного исследования показали, что на отечественном фармацевтическом рынке представлены препараты L-тироксина как отечественного, так и зарубежного производства. Большая часть препаратов L-тироксина поступают в Россию из стран дальнего (Германия, Норвегия, Швейцария, Аргентина) и ближнего зарубежья (Украина). Наиболее известными отечественными производителями препаратов L-тироксина являются ОАО «Акрихин» (Старая Купавна, Московская область), ООО «Озон» (Жигулевск, Самарская область).
Таблетированные препараты L-тироксина являются микродозированными, их выпускают в широком диапазоне доз (от 25 мкг до 200 мкг в таблетке), кроме того, технология производства отдельных препаратов позволяет сохранить точность дозировки и при делении таблетки. Все эти факторы позволяют обеспечить достаточно точное дозирование препарата и проведение титрования для определения индивидуальной дозы для заместительной терапии у пациентов различных возрастных групп. Отмечено, что на российском фармацевтическом рынке представлены как монопрепараты L-тироксина, так и комбинации L-тироксина с калия йодидом (Йодокомб®, «Берлин-Хеми АГ», Германия; Йодтирокс®, «Никомед», Норвегия) [3].
Анализ объемов продаж (по данным Фармэксперта за 2012 г.) препаратов L-тироксина на российском фармацевтическом рынке показывает, что наиболее востребованными являются препараты L-Tироксин Берлин-Хеми («Берлин-Хеми АГ», Германия) – 59% доли рынка – и Эутирокс® («Никомед», Норвегия) – 29,9%, объемы продаж препаратов других производителей существенно ниже. Стоимость упаковки монопрепаратов левотироксина варьирует в зависимости от производителя, дозы и числа таблеток в упаковке. Так, например, розничная цена упаковки L-тироксина 100 мкг № 100 (на 3 месяца лечения) в аптечной сети на момент исследования составляла не более 150 рублей, что свидетельствует о высокой доступности препаратов этой группы для пациентов с разным уровнем доходов. Фармакоэкономический анализ показывает, что затраты на лечение препаратами L-тироксина составляют менее 1% от прожиточного минимума (доступными считают препараты, расходы на которые не превышают 5–10% от доходов пациентов).
Учитывая, что все препараты L-тироксина являются доступными для российских потребителей, при выборе препарата конкретного производителя и переводе пациентов с одного препарата на другой важно учитывать сведения об их взаимозаменяемости. Проблема взаимозаменяемости весьма актуальна для препаратов левотироксина. В первую очередь это связано с тем, что он является высокоактивным (терапевтические дозы составляют микрограммы) и имеет небольшую широту терапевтического действия. Согласно определению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA), препараты с узким терапевтическим диапазоном характеризуются менее чем двукратным отличием между средней летальной и средней эффективной дозами и между минимальной токсической и минимальной эффективной концентрацией в крови. Известно, что при смене препарата левотироксина может возникнуть избыток или недостаток тироксина в организме, что требует дополнительного контроля уровня ТТГ и, как следствие, дополнительных затрат на лечение пациента.
Для решения проблемы взаимозаменяемости препаратов левотироксина проанализированы некоторые технологические параметры препаратов левотироксина, производимых разными фармацевтическими компаниями. В таблице приведена характеристика препаратов L-тироксина, представленных на российском фармацевтическом рынке. Отмечено, что препараты этого тиреоидного гормона, выпускаемые разными производителями, отличаются как по внешнему виду, так и по составу вспомогательных веществ и срокам годности.
В составе большей части препаратов левотироксина (Эутирокс®, Баготирокс, L-Tироксин-Фармак, препараты левотироксина отечественного производства) в качестве вспомогательного вещества использована лактоза (молочный сахар). Применение лактозы в составе лекарственных препаратов в последние годы широко обсуждается, что связано с высокой распространенностью непереносимости этого вещества среди населения. Дефицит фермента лактазы, принимающего участие в расщеплении лактозы в тонком кишечнике, может быть первичным (наследственным) и вторичным (обусловленным заболеваниями тонкого кишечника, в том числе повреждением слизистой оболочки тонкого кишечника различными агентами). Активность лактазы снижается при переходе на «взрослый» тип питания, что лежит в основе формирования непереносимости лактозы взрослого типа или конституциональной лактазной недостаточности, частота которой в России составляет примерно 16–18% [4]. Основными клиническими проявлениями лактазной недостаточности является осмотическая («бродильная») диарея и повышенное газообразование в кишечнике (метеоризм, вздутие кишечника, боли в животе). Выраженность клинической симптоматики широко варьирует, так как она обусловлена различным уровнем снижения фермента, различиями биоценоза кишечника, индивидуальными особенностями чувствительности кишечника и организма в целом, а также объемом поступающей в организм лактозы.
Кроме проблемы переносимости лактозы пациентами, использование этого вещества в качестве вспомогательного средства в составе препаратов левотироксина имеет и некоторые технологические аспекты. Исследования стабильности препаратов левотироксина в условиях ускоренного искусственного старения (хранение при температуре 40 °С и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев) [5] показали, что препарат L-тироксина, в состав которого входит лактоза, быстрее снижает свою активность по сравнению с препаратом, в состав которого в качестве наполнителя входит двухосновной фосфат кальция. Так, препарат левотироксина, содержащий лактозу, за 6 месяцев показал снижение активности действующего вещества примерно на 30%, что сопровождалось значительным накоплением влаги (0,8–5%), тогда как при тех же условиях хранения снижение активности левотироксина натрия в препарате, произведенном с двухосновным фосфатом кальция, составило лишь 15%.
Современные принципы лечения диффузного эутиреоидного зоба
Выбор правильной тактики лечения пациента с диффузным эутиреоидным зобом (ДЭЗ) является одним из самых актуальных вопросов тиреидологии. Это связано с тем, что данная патология щитовидной железы (ЩЖ) занимает внушительное место среди всех тиреоидных забол
Выбор правильной тактики лечения пациента с диффузным эутиреоидным зобом (ДЭЗ) является одним из самых актуальных вопросов тиреидологии. Это связано с тем, что данная патология щитовидной железы (ЩЖ) занимает внушительное место среди всех тиреоидных заболеваний. Консервативное лечение ДЭЗ остается единственным научно обоснованным методом, позволяющим реально уменьшить прогрессирование заболевания и, как следствие, снизить частоту формирования в ЩЖ коллоидных узлов.
Несмотря на то, что терапевтические алгоритмы, используемые при ДЭЗ, известны и определены, существуют проблемы, с которыми практический врач-эндокринолог сталкивается ежедневно, а именно:
Единых подходов к решению этих вопросов в настоящее время не существует. Тем не менее, разработка оптимальных подходов к консервативному лечению ДЭЗ должна быть направлена прежде всего на излечение и/или улучшение прогноза заболевания для каждого конкретного пациента.
Доказано, что хронический дефицит йода приводит к формированию сначала диффузного, а затем и узлового коллоидного зоба. При эутиреоидном зобе существует определенная совокупность морфологических изменений в ЩЖ, итогом которых является увеличение тиреоидного объема и нередко формирование узловых образований. Принимая во внимание полиморфность причин, приводящих к развитию зоба, бывает непросто судить о том, какая именно привела к развитию этого заболевания у конкретного больного. Однако главным звеном патогенеза ДЭЗ служит относительный недостаток тиреоидных гормонов, возникающий в условиях йодного дефицита и приводящий к гиперпродукции тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом с последующей пролиферацией тиреоцитов и накоплением коллоида. В подобной ситуации устанавливается баланс равновесия при повышенной стимуляции ЩЖ ТТГ с сохранением ее гормонпродуцирующей функции и формированием зоба.
Йод играет центральную роль в физиологии ЩЖ. Этот микроэлемент является не только незаменимым субстратом для синтеза тиреоидных гормонов, но также регулятором гормоногенеза и пролиферации тиреоцитов. ЩЖ способна избирательно поглощать йод против градиента концентрации. Движущей силой йодного «насоса» является трансмембранная разность потенциалов за счет различной концентрации ионов Na, создаваемая и удерживаемая К/Na-АТФазой. Йодный насос является по сути натриево-йодным котранспортером.
Все этапы метаболизма йода в ЩЖ регулируются тиреотропным гормоном. Под влиянием ТТГ усиливается захват йода, а также все этапы его органификации: увеличивается активность тиреоидной пероксидазы, ускоряются процессы пиноцитоза, протеолиза, синтеза и секреции тиреоглобулина.
Существуют следующие факторы, в разной степени ответственные за усиление клеточной пролиферации в условиях хронического дефицита поступления йода:
При разработке подходов к лечению ДЭЗ были изучены эффективность различных методов терапии и их влияние на концентрацию йода в ЩЖ.
На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии ДЭЗ:
Монотерапия препаратами йода является этиотропной терапией. В работах последних 10–15 лет показано, что повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йоддефицитного зоба. При недостаточном поступлении йода в железу снижается количество йодированных липидов (основных ингибиторов факторов роста), что оказывает мощное стимулирующее воздействие на рост тиреоцитов.
Назначение 100–150 мкг йода хорошо зарекомендовало себя для лечения зоба у детей. Лечебные дозы йода при ДЭЗ у взрослых почти не отличаются от профилактических и составляют 150–200 мкг в сутки, однако эффект терапии препаратом йода у взрослых не всегда является оптимальным.
Наиболее привлекательным с точки зрения достижения быстрого клинического эффекта (уменьшение объема ЩЖ) методом лечения ДЭЗ у взрослых является назначение Эутирокса в дозе, позволяющей достичь целевого уровня ТТГ 0,1–0,4 мМЕ/л. Монотерапия Эутироксом ДЭЗ эффективна, но высока вероятность рецидива зоба после отмены препарата. Существует риск осложнений медикаментозного тиреотоксикоза, есть необходимость подбора дозы, необходимы достаточно частые гормональные исследования.
Тем не менее, назначение тиреоидных гормонов подавляет по принципу обратной связи уровень ТТГ, который является мощным фактором, стимулирующим гипертрофию и гиперплазию тиреоцитов, и оказывает, таким образом, антипролиферативный эффект. Опыт многих клинических наблюдений за пациентами с ДЭЗ, вообще не получавшими лечения, показывает, что естественный ход событий представляет собой продолжающийся более или менее постоянный рост зоба.
В литературе активно обсуждается вопрос о неблагоприятном влиянии терапии тироксином на интратиреоидную концентрацию йода. Известно, что за счет подавления уровня ТТГ происходит снижение захвата йода тиреоцитами. Снижение интратиреоидной концентрации йода на фоне отмены тироксина приводит к быстрому увеличению объема ЩЖ.
Т. е. применение Эутирокса при ДЭЗ ограничено по срокам из-за возможных побочных эффектов, а отмена препарата часто сопровождается дальнейшим ростом объема ЩЖ.
Исходя из этого длительность терапии Эутироксом должна ограничиваться годом, а после отмены препарата в обязательном порядке требуется назначение монотерапии йодидом калия (Йодбаланс).
Целый ряд исследований, в которых сравнивались результаты лечения ДЭЗ йодом, тироксином и их комбинацией, показали, что назначение либо монотерапии препаратом йода (Йодбаланс), либо комбинированное лечение (Йодтирокс) также эффективно позволяют добиться сокращения объема щитовидной железы, как и монотерапия тироксином.
Преимущества комбинированной терапии тироксином и йодом (Йодтирокс) состоят в том, что Йодтирокс воздействует на все патогенетические механизмы формирования зоба. Уменьшение объема зоба более выражено на комбинированной, чем на монотерапии Эутироксом. Реже развивается синдром отмены в отличие от монотерапии Эутироксом.
Таким образом, использование комбинированных препаратов (Йодтирокс), содержащих помимо тиреоидных гормонов определенное количество йода, в виде «стартового препарата» в лечении ДЭЗ вполне оправдано. На фоне применения комбинированных препаратов, в отличие от монотерапии тироксином, не происходит снижения интратиреоидной концентрации йода. Однако в условиях йодного дефицита не произойдет также и повышения концентрации йода в ЩЖ, поскольку уровень ТТГ, который является основным фактором, стимулирующим захват йода тиреоцитами, подавлен в результате назначения тироксина.
Хорошо известно, что высокая частота ДЭЗ среди населения России связана с йодным дефицитом. Назначение профилактических доз йода после отмены базовой терапии Эутироксом или Йодтироксом может предотвратить «синдром отмены», связанный со снижением концентрации йода в ЩЖ.
Напомним, что суточная потребность взрослого человека в йоде составляет 150–200 мкг. Среднее потребление йода в йододефицитных регионах России составляет около 40–80 мкг, а ежедневный дефицит поступления йода в йоддефицитных регионах равен 100–200 мкг.
Подводя итог вышесказанного, можно сделать вывод, что основной целью в лечении йоддефицитного зоба является не только снижение объема ЩЖ, но и поддержание достигнутого результата. Для этого также подойдут препараты йода как в виде монотерапии (Йодбаланс), так и в составе комбинированной терапии с тироксином (Йодтирокс).
Остается вопрос, что же назначать в первую очередь. Исходя из того, что интратиреоидная концентрация йода достоверно сильнее повышается при первоначальном приеме препаратов йода, чем комбинированных с тироксином препаратов, становится понятной целесообразность начала лечения именно с назначения йодидов (Йодбаланс). Тем не менее, при исходно больших размерах зоба (более 40 мл) препаратом выбора для начала лечения может быть Йодтирокс.
Алгоритм терапии диффузного эутиреоидного зоба
При достижении желаемого эффекта от лечения — нормализации объема ЩЖ, лекарственный препарат можно отменить, но рекомендовать обязательное использование в питании йодированной соли и дальнейшее динамическое наблюдение (ежегодное УЗИ ЩЖ).
Литература
Е. А. Трошина, доктор медицинских наук, профессор
ФГУ ЭНЦ, Москва
Заместительная и супрессивная терапия левотироксином в практике эндокринолога
Е.А. Трошина, Н.В.Мазурина, Е.М.Скрынник
ФГУ Эндокринологический научный центр МЗСР РФ, Москва
Препараты тиреоидных гормонов относятся к числу наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают с целью проведения заместительной или супрессивной терапии при ряде заболеваний щитовидной железы (ЩЖ).
Целью заместительной терапии является поддержание нормального обмена веществ у больных гипотиреозом любой этиологии.
Левотироксин назначают из расчета 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела (ориентировочная начальная доза для женщин 75–100 мкг/сут; мужчин – 100–150 мкг/сут).
Целевое значение тиреотропного гормона (ТТГ) при проведении заместительной терапии левотироксином первичного гипотиреоза составляет 0,5–1,5 мМЕ/л.
При проведении заместительной терапии центрального (вторичного) гипотиреоза необходимо добиться поддержания тироксина крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.
Тироксин назначают из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела (ориентировочная начальная доза 50–75 мкг/сут).
Целью супрессивной терапии также является достижение концентрации ТТГ менее нижней границы нормы для предотвращения его возможного стимулирующего влияния на рост ткани ЩЖ (в том числе на рост резидуальной опухолевой ткани).
Целевое значение ТТГ составляет менее 0,1 мМЕ/л. Для этого используются дозы левотироксина от 2,2 до 2,5 мкг на 1 кг массы тела в сутки.
Принципы заместительной терапии левотироксином
Основные физиологические эффекты тиреоидных гормонов:
Лечение всех форм гипотиреоза является заместительным и пожизненным. Исключение составляет только гипотиреоз, вызванный введением каких-либо медикаментов или веществ, блокирующих выработку тиреоидных гормонов.
Препараты левотироксина являются препаратами выбора для заместительной терапии гипотиреоза, и представляют собой синтетический тироксин (натриевая соль тироксина), который полностью идентичен тироксину, продуцируемому ЩЖ. Хорошо всасывается в желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), причем при гипотиреозе его всасывание не нарушено.
Один из препаратов левотироксина – Эутирокс (фирма «Никомед»). Его отличием от других препаратов этой группы является возможность с легкостью подобрать нужную дозировку – 25, 50, 75, 100, 125 или 150 мкг, что существенно облегчает проведение как заместительной, так и супрессивной терапии.
На фоне заместительной терапии Эутироксом концентрация Т 3 сохраняется постоянной. Режим дозирования препарата устанавливают индивидуально, с учетом тех возможных ситуаций, когда потребность в тироксине может изменяться.
Поскольку основной задачей лечения гипотиреоза является восстановление нормальных физиологических функций всех органов и систем, нарушенных вследствие гипотиреоза, то и при первичном, и при вторичном (третичном) гипотиреозе основа лечения – адекватная заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов. Критерием адекватности лечения служит исчезновение клинических и лабораторных проявлений гипотиреоза.
Компенсация манифестного гипотиреоза – 1,6–1,8 мкг левотироксина в сутки. Средняя суточная доза 75–150 мкг
Компенсация субклинического гипотиреоза – 1 мкг левотироксина на 1 кг массы тела. Средняя суточная доза 50–75 мкг
Терапию начинают с небольшой дозы Эутирокса, причем у пожилых она может составлять 12,5 мкг/сут. Препарат принимают утром, натощак. Дозу постепенно увеличивают до поддерживающей (у молодых больных за 4 нед, у пожилых за 2 мес, а иногда, при наличии сопутствующей кардиальной патологии, за 3–4 мес).
Оценивать уровень ТТГ на фоне лечения следует не раньше чем через 2 мес от начала терапии. Далее исследовать этот показатель нужно с интервалом 1 раз в 6 мес и корректировать дозу Эутирокса в зависимости от полученных результатов.
Больные с кардиальной патологией и/или старше 65 лет
Начальная доза 12,5 мкг левотироксина в день (увеличивать по 12,5 мкг с интервалом 2 мес до нормализации уровня ТТГ, при появлении или ухудшении кардиальных симптомов провести коррекцию терапии).
Тяжесть и длительность гипотиреоза являются основными критериями, определяющими тактику врача в момент начала лечения.
Чем тяжелее гипотиреоз и чем дольше он был некомпенсирован, тем выше будет общая восприимчивость организма к тиреоидным гормонам, особенно это относится к кардиомиоцитам. Поэтому процесс адаптации к препарату должен быть постепенным и плавным независимо от возраста пациента.
При назначении тироксина пациенту с гипотиреозом нужно выяснить, какие еще медикаменты он получает, поскольку многие препараты могут увеличивать потребность в тироксине. Если не учитывать этот эффект, компенсация гипотиреоза может быть затруднена.
Для верификации диагноза нужно провести больному повторное определение уровня ТТГ через 6 мес. В том случае, если у пациента регистрируется стойкое повышение уровня ТТГ, вопрос о лечении следует решать в индивидуальном порядке. Однозначного мнения по поводу целесообразности специфической терапии субклинического гипотиреоза в настоящее время нет. Но если такая терапия проводится, то она должна сопровождаться адекватным и своевременным наблюдением за пациентом, включающим в себя определение уровня ТТГ. Как правило, заместительную терапию при субклиническом гипотиреозе начинают тогда, когда уровень ТТГ составляет 10 мЕ/л и выше, и Эутирокс назначают в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела (суточная доза составляет 50–75 мкг).
Гипотиреоз и беременность
При некомпенсированном гипотиреозе наступление беременности крайне маловероятно. Если беременность все же наступила, то лечение гипотиреоза должно быть начато немедленно. Во время беременности потребность в левотироксине в среднем возрастает на 45% от расчетной исходной дозы. Если беременность наступила у женщины с компенсированным гипотиреозом, то доза препарата должна быть увеличена в соответствии с возросшей потребностью в нем.
Принципы супрессивной терапии левотироксином
Высокодифференцированный рак ЩЖ (ВДРЩЖ)
На протяжении многих лет основным способом терапии для больных, получивших радикальное лечение по поводу ВДРЩЖ, остается введение тиреоидных гормонов в дозах, превышающих физиологические (2,5 мкг на 1 кг массы тела в сутки), с целью снижения концентрации сывороточного ТТГ. Клетки рака ЩЖ, происходящие из фолликулярного эпителия, имеют рецепторы ТТГ, и в ответ на их стимуляцию происходит повышение активности аденилатциклазы. Предполагается, что эти опухоли ЩЖ могут расти под воздействием ТТГ. Многие исследователи отмечали уменьшение частоты рецидивов опухолевого роста благодаря подавлению секреции ТТГ под воздействием супрессивной терапии как при папиллярной, так и при фолликулярной тиреоидной карциноме.
Сегодня рекомендуется использовать методы анализа ТТГ III поколения, которые позволяют выявлять его присутствие в сыворотке в концентрациях порядка 0,01 мЕд/л.
До сих пор активно обсуждается вопрос о том, что более опасно для пациента: предотвращение рецидива рака при условии поддержания субклинического тиреотоксикоза или неблагоприятное влияние медикаментозного тиреотоксикоза на сердце и кости. Побочные эффекты супрессивных доз левотироксина включают нарушения контрактильности миокарда, увеличение частоты сердечных сокращений и предсердные аритмии, а также могут вызывать ускорение круговорота элементов костной ткани, остеопороз. По этой причине многие специалисты считают, что полное подавление секреции гипофизарного ТТГ на протяжении длительного периода (до 0,01–0,1 мЕд/л или ниже) целесообразно лишь у больных, входящих в группу высокого риска – в первую очередь при повышенной вероятности рецидивов или смерти у пациентов с ВДРЩЖ. В то же время большинство клиницистов полагают, что у подавляющего числа больных с папиллярной тиреоидной карциномой, относимых к группе низкого риска на основании результатов прогностической балльной оценки, хороший эффект дает относительно слабое подавление секреции ТТГ. У таких больных концентрацию сывороточного ТТГ следует поддерживать на уровне 0,1–0,4 мЕд/л. В целом при лечении ВДРЩЖ, по имеющимся на сегодняшний день данным контролируемых исследований, назначение высоких доз левотироксина с целью подавления уровня ТТГ имеет преимущества по сравнению с обычной заместительной терапией, при которой поддерживается эутиреоз, т.е. нормальный уровень ТТГ. Исключение могут составлять пожилые больные или больные с тяжелым заболеванием сердца и выраженным остеопорозом.
Узловой коллоидный зоб
Левотироксин в лечении диффузного нетоксического зоба
Диффузный нетоксический зоб
Диффузный нетоксический зоб – общее диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции. Основной причиной диффузного зоба является недостаточное содержание йода в окружающей среде и как следствие сниженное его потребление населением с привычными продуктами питания. В зависимости от распространенности диффузного зоба (ДЗ) в популяции различают спорадический и эндемический зоб. Зоб считается эндемическим, если в обследуемом регионе частота встречаемости зоба у детей младшего и среднего школьного возраста составляет более 5%. Хотя в подавляющем большинстве случаев причиной ДЗ является недостаточное поступление в организм человека йода, ряд закономерностей позволяет предположить о влияние генетических факторов на его формирование. Обращает на себя внимание тот факт, что в одном и том же регионе при одном и том же йодном обеспечении зоб определяется не у всего населения, а лишь у части. Важность генетических факторов подтверждена многими популяционными, семейными и близнецовыми исследованиями. Кроме того, при ДЗ выявлены некоторые мутации в таких генах, как ТРО, NIS, TG, TSHR.
Известно, что распространенность любых форм зоба в популяции существенно различается в зависимости от возраста. Считается, что ДЗ как первая стадия йододефицитного заболевания чаще встречается у молодых людей. Этот факт нашел свое подтверждение и на территории Москвы – зоны легкого йодного дефицита, при сравнении частоты встречаемости ДЗ в различных возрастных группах взрослого населения.
ДЗ достоверно чаще встречался у лиц моложе 45 лет.
Хотя пациенты с ДЗ, как правило, не предъявляют жалоб, функция ЩЖ у них не нарушена, они все же нуждаются в лечении данного заболевания, поскольку оно является первой фазой (обратимой при правильном лечении) формирования узлового и многоузлового йододефицитного зоба, в том числе и с развитием синдрома тиреотоксикоза на поздних стадиях процесса.
На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии ДЗ:
Монотерапия левотироксином была научно обоснована в лечении ДЗ при описании регуляции ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой. Предполагалось, что в условиях дефицита йода снижается синтез и секреция тироксина и трийодтиронина, для которых йод является основным структурным компонентом, что по принципу отрицательной обратной связи ведет к усилению секреции ТТГ. Поэтому основной целью терапии левотироксином было подавление ТТГ, способствующего увеличению объема ЩЖ (супрессивная терапия). Однако неоднократно было показано, что уменьшение объема ЩЖ не зависит от степени супрессии тиреотропина. Существуют исследования, доказывающие, что средний уровень ТТГ в йододефицитных районах достоверно ниже, чем в тех районах, где потребление йода нормальное. Более того, есть данные экспериментальных работ, демонстрирующих, что простимулировать рост фолликулов, содержащих достаточное количество йода, не удается введением ТТГ.
Как было сказано, назначение левотироксина широко применялось для лечения эутиреоидного ДЗ в прошлом. При этом на начальном этапе достигались отличные результаты. Во многих клинических исследованиях было показано, что уже через 3–4 мес от начала терапии происходило значительное (не менее 20%) уменьшение объема железы. Чаще же всего в клинической практике использовались дозы 150 мкг у взрослых и 100 мкг у подростков. Однако в многочисленных работах однозначно продемонстрирован «феномен отмены» – увеличение размеров ЩЖ почти до исходного уровня через короткое время после прекращения лечения. Данный феномен объясняется прежде всего тем, что при подавлении ТТГ снижается активность Na-I симпортера, а следовательно, уменьшается активный захват йода ЩЖ. На фоне резкого падения интратиреоидного содержания йода при отмене лекарственного препарата происходит новый рост железы. Также к нежелательным побочным явлениям терапии гормонами ЩЖ относят возможное возникновение лекарственного тиреотоксикоза, тахиаритмии, остеопороза, что ограничивает использование этой группы препаратов при длительном лечении ДЗ. Однако иногда для быстрого достижения терапевтического эффекта прибегают к кратковременному курсу лечения ДЗ Эутироксом с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию Йодбалансом.
Монотерапия препаратом йода и комбинированная терапия
Наиболее предпочтителен метод лечения ДЗ, являющийся этиологическим. Препараты йода назначают в физиологических дозировках (200 мкг в сутки) на 6 мес с последующей оценкой динамики объема ЩЖ.
При отсутствии выраженного эффекта от приема йодидов через 6 мес может быть рекомендован переход на комбинированную терапию. При этом предпочтение должно отдаваться либо фиксированной комбинации 75 мкг левотироксина +150 мкг йодида, либо индивидуально подобранной дозе Эутирокса из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела в сочетании с 150 мкг йодида в сутки.
В настоящее время клиницисты имеют возможность использовать в этих целях комбинированные препараты, в состав которых входит как левотироксин, так и йод. Так, препарат Йодтирокс («Никомед») оптимально сочетает левотироксина натрий – 100 мкг и калия йодид – 100 мкг. Суточную дозу Йодтирокса принимают 1 раз в день утром, натощак, за 30 мин до завтрака, запивая таблетку небольшим количеством жидкости и не разжевывая.
Комбинированная терапия препаратами йода и тироксина, как было неоднократно показано, имеет ряд преимуществ. Во-первых, воздействуя на несколько патогенетических механизмов образования зоба, подавляется и гипертрофия, и гиперплазия тиреоцитов. Это позволяет добиться результатов, по эффективности сопоставимых с монотерапией тироксином (при гораздо меньшем его содержании), что в свою очередь уменьшает количество побочных эффектов, связанных с приемом тиреоидных препаратов. Во-вторых, снижается также склонность к «эффекту отмены» при кратковременном перерыве в лечении. В-третьих, менее выражено подавление уровня ТТГ, например по сравнению с эффектом тироксина в дозе 150 мкг.
Результаты исследования динамики объема ЩЖ у лиц с ДЗ на фоне разных схем терапии, проведенного в ФГУ ЭНЦ, представлены на рис. 2, 3. В целом по группе объем ЩЖ уменьшился на 20% к моменту завершения лечения, что явилось статистически значимым ( р 1–2 р 2–3 =0,31). Случаев изменения функции ЩЖ (развития гипер- и гипотиреоза) отмечено не было, колебания уровня ТТГ не выходили за пределы нормальных значений.
В данной группе объем ЩЖ в среднем снизился на 20,6% через 8 мес лечения, что было значимо относительно начала лечения ( р 1–2 р 2–3 4 –19 пмоль/л). В целом по группе уровень ТТГ не выходил за пределы нормальных значений на протяжении всего периода наблюдения.
При использовании анализа повторных изменений было показано, что как в группе «Монотерапия», так и в группе «Комбинированная терапия» объем ЩЖ уменьшился до нормы на фоне 8-месячного лечения и оставался примерно на том же уровне спустя 4 мес после лечения. Для оценки преимущества одного метода лечения перед другим изучаемые параметры обеих групп были сравнены между собой (см. табл. 2).
При сравнении показателей между группами на 8 и 12-м месяцах наблюдения статистически значимой разницы между уменьшением объема ЩЖ, уровнем ТТГ, АТ к ТПО не обнаружено. Таким образом, и монотерапия препаратами калия йодида, и комбинированная терапия препаратами калия йодида и левотироксина в равной степени эффективны и безопасны для лечения эутиреоидного ДЗ. Также было показано, что результат лечения ДЗ с использованием монотерапии препаратами йода может зависеть от генетических факторов: носители генотипов АА и АС полиморфного маркера rs 3783949 гена TSHR чаще имели удовлетворительный результат лечения, носители генотипа СС – неудовлетворительный результат. Результат лечения ДЗ при помощи комбинированной терапии не зависел от распределения полиморфных маркеров генов TSHR (rs 3783949, замена – A/С), NIS (rs 7250346, замена – C/G), DUOX1(rs2467825, замена – A/G) DUOX2 (rs7171366, замена – G/T), TPO (rs 17091737, замена – G/T).
Решение о начале заместительной или супрессивной терапии препаратами левотироксина (Эутирокс) или комбинированной терапии (Йодтирокс) должно быть обосновано данными клинического и лабораторного обследования пациента. Несмотря на наличие вполне определенных алгоритмов назначения препарата и режима его дозирования, всегда следует учитывать индивидуальные особенности пациента в каждом конкретном случае во избежание возможных побочных эффектов от назначаемого лечения.