Макролиды антибиотики что это
Макролиды на современном этапе: привычная практика или обоснованный выбор? Вопрос экспертам. II Всероссийский форум с международным участием «Междисциплинарный подход к лечению заболеваний головы и шеи». Сателлитный симпозиум компании Astellas
Современные представления о преимуществах макролидных антибиотиков в ЛОР-практике
Заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, д.м.н., профессор Сергей Кенсаринович ЗЫРЯНОВ свой доклад о преимуществах использования макролидов в лечении инфекционных заболеваний ЛОР-органов начал с небольшого экскурса в историю.
Первые макролиды (эритромицин, олеандомицин) появились на отечественном фармацевтическом рынке еще в 1952 г. Впоследствии были синтезированы другие 14-членные макролиды, затем 15-членные (азитромицин) и, наконец, 16-членные макролиды, которые в настоящее время представлены природными (спирамицин, джозамицин) и полусинтетическими (мидекамицин) макролидами.
Избыточное применение антибактериальных препаратов, в том числе макролидов, привело к возникновению феномена бактериальной устойчивости к антибиотикам. Авторы исследования ПеГАС IV выявили тенденцию к повышению устойчивости пневмококка к макролидам: только 72,8% исследованных изолятов сохраняют чувствительность к кларитромицину, 72,6% – к азитромицину, 72,8% – к эритромицину, 81,8% изолятов чувствительны к клиндамицину (маркер резистентности к 16-членным макролидам). Конечно, подобная информация не может оставаться без внимания. Должны быть предприняты меры по ограничению применения макролидов. Тем не менее определенная ниша для использования макролидов остается, что позволяет сохранить их для применения в клинической практике.
Появляются новые данные в отношении профиля безопасности макролидов. Как правило, речь идет о кардиотоксичности и гепатотоксичности. По мнению автора, следует отметить, что в целом макролиды характеризуются благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью.
Определенные сердечно-сосудистые проблемы могут быть связаны с использованием кларитромицина. Следует подчеркнуть, что в последнее время все больше разговоров, касающихся кардиотоксичности, ведется в отношении кларитромицина.
Говоря о преимуществах и недостатках макролидов, профессор С.К. Зырянов коснулся особенностей их фармакокинетики и фармакодинамики. Установлено, что кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрация этих антибиотиков в тканях длительно сохраняется на терапевтическом уровне вследствие медленного высвобождения из клеток. Внутриклеточное проникновение и накопление препаратов в 90–123 раза больше в альвеолярных макрофагах. Кроме того, макролиды, обладая стимулирующими свойствами, повышают фагоцитарную активность.
Профессор С.К. Зырянов обратил внимание, что препаратов, которые были бы лишены нежелательных лекарственных реакций, не существует. С точки зрения докладчика, на сегодняшний день макролиды, несмотря на проблемы, связанные с резистентностью, которая, безусловно, существует, сохраняют свое место в алгоритме лечения заболеваний ЛОР-органов. И это место должно быть за ними сохранено, закреплено и определено в иерархии антимикробных препаратов, используемых в настоящее время у пациентов с ЛОР-заболеваниями.
Макролидные антибиотики: эмпирическая терапия или узкая ниша
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно инфекции ЛОР-органов переносят до 44% населения. При этом у каждого четвертого болезнь рецидивирует или переходит в хроническую форму.
По словам профессора кафедры оториноларингологии лечебного факультета и кафедры микробиологии и вирусологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, д.м.н. Александра Владимировича ГУРОВА, клиническое выздоровление невозможно без эрадикации патогенов. Докладчик рассмотрел основные микробные возбудители и их чувствительность к антибактериальным препаратам.
Данные международных и собственных клинических исследований демонстрируют абсолютно разную клиническую картину течения пневмококковой и гемофильной инфекции. О наличии того или иного микроорганизма в конкретном случае можно судить по триггерным факторам и клинической симптоматике.
Острое воспаление обычно завершается полным выздоровлением. Тем не менее нерациональная терапия, особенно в условиях резистентности, способна привести к хронизации процесса. В рутинной практике все чаще имеет место затянувшийся рецидивирующий острый средний отит или рецидивирующий синусит.
В качестве примера можно привести данные динамики резистентности пневмококка в столице. В Москве устойчивость St. pneumoniae к азитромицину за период 2009–2016 гг. увеличилась с 8,4 до 21,3%. Об этом свидетельствуют данные исследования, проведенного в научно- исследовательском клиническом институте оториноларингологии им. Л.И. Свержевского.
Что касается российского опыта, на текущий момент препаратом стартовой терапии в практике отоларинголога признан амоксициллин/клавуланат. Данная позиция закреплена в Евразийских клинических рекомендациях 2016 г. Научным и клиническим обоснованием подобного выбора служат результаты ряда отечественных и зарубежных исследований.
Профессор А.В. Гуров отметил, что устойчивость возбудителей к макролидам обратима в случае внедрения перечисленных мер. Сохранить эти уникальные препараты для дальнейшего применения, в том числе для терапии верхних дыхательных путей, позволят только бережное отношение к ним и применение в качестве препаратов третьей линии.
Можно ли остановить рост резистентности к макролидам?
Критерии, определяющие включение антибиотика в клинические рекомендации при инфекциях верхних дыхательных путей, основаны на результатах клинических исследований, а также на микробиологических и фармакокинетических данных. По словам профессора кафедры госпитальной терапии № 2 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, д.м.н. Сергея Владимировича ЯКОВЛЕВА, методологические подходы к проведению клинических исследований и оценке их результатов не соответствуют реальной клинической практике. Прежде всего это касается репрезентативности выборки пациентов, включенных в клинические исследования (не включаются пациенты с тяжелой коморбидностью и риском инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями), а также оценки результатов лечения только на основании достигнутого клинического эффекта. Последнее не может рассматриваться в качестве адекватной оценки эффективности антибиотика при инфекциях верхних дыхательных путей, для которых характерен высокий уровень спонтанного выздоровления. При таких инфекциях бактериологический эффект лечения (эрадикация возбудителя) служит наиболее достоверным критерием эффективности антибиотика, но не всегда оценивается в клинических исследованиях. Установлено, что при достижении эрадикации наблюдается не только более быстрое выздоровление пациента, но также снижение риска осложнений (например, в случае А-стрептококковых инфекций глотки) и риска колонизации верхних дыхательных путей антибиотикорезистентными микроорганизмами.
Вероятность достижения эрадикации возбудителя при проведении антибактериальной терапии зависит от природной активности антибиотика в отношении микроорганизма, которую оценивают на основании значений минимальных подавляющих концентраций, а также от уровня антибиотикорезистентности наиболее актуальных возбудителей в популяции. Так, в многочисленных исследованиях показано, что эрадикация H. influenzae у больных с острым средним отитом и бронхитом существенно выше (в 1,5–2 раза) при лечении высокоактивными антибиотиками (амоксициллин, фторхинолоны) по сравнению с менее активными макролидами при сопоставимой клинической эффективности.
При оценке результатов исследований антибиотикорезистентности респираторных патогенов следует учитывать важный момент (на котором не всегда акцентируют внимание), существенно влияющий на интерпретацию полученных данных. Имеются в виду различия в применяемых критериях оценки чувствительности и резистентности микроорганизмов к антибиотикам.
Существуют две системы микробиологических лабораторных стандартов – американская CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute – Институт клинических и лабораторных стандартов) и европейская EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности). С клинических позиций система EUCAST более адекватная, поскольку критерии чувствительности микробов к антибиотику разрабатываются на основании фармакодинамического моделирования и соотносятся с результатами применения антибиотика в клинических условиях. В России с 2016 г. микробиологическим лабораториям рекомендовано использовать систему EUCAST.
По мнению профессора С.В. Яковлева, критерии EUCAST более объективно отражают современную ситуацию с распространением антибиотикорезистентности респираторных патогенов. Это наглядно можно продемонстрировать на примере макролидных антибиотиков.
Европейские и американские эксперты считают, что макролиды не обеспечивают эрадикацию гемофильной палочки из дыхательных путей. На основании этого в настоящее время эксперты EUCAST рассматривают гемофильную палочку как природно нечувствительную к макролидным антибиотикам и тем самым ставят точку в споре об уровне устойчивости. Эффективность макролидов при остром синусите и бронхите, вызванном H. influenzae, незначительно превышает таковую плацебо или соответствует ей. Макролиды не могут быть рекомендованы для применения в первой линии терапии.
Ряд зарубежных авторов отмечают, что:
Сказанное подтверждает необходимость внедрения ограничительных мер.
Американская академия оториноларингологов (American Academy of Otolaryngology – Head and Neck Surgery) при разработке рекомендаций по лечению острого синусита использует фармакодинамическую модель прогнозирования эффекта антибиотиков в отношении эрадикации основных патогенов (St. pneumoniae, H. influenzae). Поскольку вероятность достижения эффекта при остром синусите на фоне применения макролидов оценивается на уровне спонтанного выздоровления и составляет 77–81%, эти препараты не включены в рекомендации по лечению острого синусита в 2015 г. (табл. 2).
Следует помнить, что высокий уровень устойчивости в регионе пневмококка к макролидам потенциально обратим. Это может быть достигнуто в результате существенного ограничения назначения макролидных антибиотиков при респираторных инфекциях, желательно с контролированием регуляторных органов. Такой результат, например, был достигнут в Финляндии в 1990-е гг. 17
Поскольку антибиотикорезистентность возбудителей при инфекциях является мультидисциплинарной проблемой, профессор С.В. Яковлев акцентировал внимание участников симпозиума на вышедших в свет Евразийских клинических рекомендациях по стратегии и тактике применения антибиотиков в амбулаторной практике. Они отличаются от других рекомендаций тем, что носят междисциплинарный характер и базируются не только на положениях доказательной медицины, но и на принципах экологической безопасности антибактериальных препаратов.
Профессор С.В. Яковлев отметил, что макролиды необходимы как класс антибиотиков. Завершая выступление, докладчик ответил на самый главный вопрос: как сохранить эффективные макролиды в арсенале врача? Прежде всего уменьшить объем потребления макролидов путем информирования провизоров об их потенциальной опасности и необходимости контроля за отпуском из аптечной сети. Важно соблюдать клинические рекомендации по лечению респираторных инфекций и назначать макролиды исключительно в качестве третьей линии терапии, при аллергии на бета-лактамы.
Необходимо исключить азитромицин из клинических рекомендаций по лечению инфекций верхних и нижних дыхательных путей и позиционировать этот антибиотик только для лечения урогенитального хламидиоза.
При респираторных инфекциях из макролидных антибиотиков целесообразно назначать 16-членный препарат джозамицин, к которому наблюдается меньшая устойчивость пневмококков и пиогенного стрептококка по сравнению с азитромицином и кларитромицином.
Профессор С.В. Яковлев призвал представлять адекватную информацию о макролидах, а именно актуальные данные об уровне резистентности St. pneumoniae к макролидам в РФ, объяснять вред длительного профилактического применения азитромицина и развенчивать мифы о значении микробных биопленок при респираторных инфекциях. Докладчик выразил уверенность в том, что резистентность к макролидам обратима и применение перечисленных мер позволит сохранить данный класс антибиотиков для применения в клинической практике.
Подводя итог, ведущие отечественные эксперты в области антибиотикотерапии в оториноларингологии, заместитель директора Федерального научно-клинического центра оториноларингологии ФМБА России, д.м.н., профессор Ольга Витальевна КАРНЕЕВА, заместитель директора по научной и координационной работе Санкт-Петербургского научно-исследовательского института уха, горла, носа и речи, д.м.н., профессор Сергей Валентинович РЯЗАНЦЕВ и профессор кафедры оториноларингологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, ученый секретарь Федерального научно-клинического центра оториноларингологии ФМБА России, д.м.н. Татьяна Ильинична ГАРАЩЕНКО отметили актуальность затронутой проблемы не только для оториноларингологов, но и для педиатров, терапевтов, врачей общей практики.
Эксперты обозначили роль макролидных антибиотиков в лечении наиболее распространенных ЛОР-инфекций.
С учетом роста резистентности пневмококка к макролидам последние рассматриваются как препараты третьей линии терапии при риносинуситах и острых средних отитах, стрептококковом тонзиллофарингите, непереносимости бета-лактамов. Кроме того, макролиды применяются при высоком риске инфекции атипичной этиологии и внутриклеточной локализации возбудителя.
Макролиды: современная концепция применения
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
Смоленский военный госпиталь
А нтимикробные препараты группы макролидов вот уже более полувека широко используются в клинической практике и зарекомендовали себя, как высокоэффективные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с минимальным числом противопоказаний к их назначению. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми углеводородными цепями. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, все макролиды подразделяются на 14–, 15– и 16–членные, а по происхождению – на природные, полусинтетические и пролекарства.
Первым из применяемых в клинической практике макролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшее усовершенствование макролидов шло путем изменения размеров макролактонного кольца и боковых цепей с целью получения новых лекарственных средств с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием. Данный процесс сопровождался и расширением спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков.
Наблюдаемый в последнее десятилетие рост устойчивости ряда возбудителей (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes) к макролидам послужил импульсом для поиска новых химических соединений, в результате чего на основе 14–членного макролактонного кольца были синтезированы кетолиды (телитромицин).
Структурно различающиеся макролиды (линкосамиды и стрептограмины) объединяются в группу MLS антибиотиков, имеющих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил–трансферазного центра 50S–субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК–полипептидная цепочка, обусловливая прекращение сборки белковой молекулы.
Обычно макролиды описываются, как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера инокулюма, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).
Макролиды характеризуются не только антибактериальным действием, но и небактериальной активностью (прежде всего противовоспалительным эффектом). Эти особенности, наряду с активностью против Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе, послужили основанием для изучения эффективности препаратов при бронхиальной астме и атеросклерозе.
Применение макролидов обусловливает рост устойчивости S.pneumoniae и S.pyogenes – основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП), острого синусита и тонзилофарингита.
Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (>90%) определяется 2 механизмами: модификацией мишени их действия (происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.
Под действием метилазы 14–, 15– и 16–членные макролиды, линкосамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSB–фенотип), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК >32–64 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB устойчивость. Данный механизм характерен для S.aureus, M.pneumoniae, S.pneumoniae, S.pyogenes, Enterococcus spp, Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.
Другой распространенный механизм обусловлен активным выведением препарата (М–фенотип). В результате формируется устойчивость к 14– и 15–членным макролидам, но менее выраженная (МПК=1–32 мг/л), чем в предыдущем случае. Штаммы, обладающие М–фенотипом, сохраняют чувствительность к 16–членным макролидам, кетолидам, линкосамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для S.pneumoniae, S.pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S.aureus, Enterococcus spp.
Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.) распространенность S.pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000–2001 гг. варьировала в широких пределах от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно).
В то же время устойчивость к макролидам пока не представляет серьезных проблем в большинстве регионов России, о чем свидетельствуют результаты многоцентрового исследования ПеГАС–I. По представленным данным, распространенность устойчивых клинических штаммов S.pneumoniae находится в пределах 4%. В 41,7% случаев устойчивость обусловлена механизмом эффлюкса, в 33,3% – метилированием рибосом. Менее благоприятные данные были получены при анализе резистентности пневмококков, выделенных при респираторных инфекциях у пациентов московских стационаров в 1998–1999 и 2000–2001 гг. В частности, устойчивость к эритромицину составляла 12,1% и 8,4%, к азитромицину – 14,3% и 7,9% соответственно. Отмечена четкая корреляция между потреблением макролидов и динамикой резистентности (Сидоренко С.В., неопубликованные данные).
Неоднородной в различных регионах нашей страны представляется резистентность к макролидам S.pyogenes: от 0% (Южный регион) до 25% (Сибирь). При этом в 89,4% случаев резистентность к макролидам была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях она связана с активным выведением антибиотика из клетки.
Уровень резистентности Helicobacter pilory к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей Антимикробная активность
Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий грамположительных, ряд грамотрицательных, а также внутриклеточных возбудителей (табл. 1). Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, например, против метициллиночувствительных штаммов S.aureus наилучший эффект демонстрируют кларитромицин и миокамицин. В отношении эритромициноустойчивых S.aureus (МПК>2 мг/мл) наилучшую активность in vitro демонстрирует джосамицин. Ни один из макролидов (кроме кетолидов) не проявляет активности против метициллинорезистентных штаммов S.aureus. Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. Однако в отношении резистентных S.pneumoniae (MLSB фенотип, M фенотип с МПК >8 мг/л) с успехом могут применяться только кетолиды. Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, против C.pneumoniae, L.pneumophila, H.pilory и атипичных микобактерий; азитромицин – в отношении M.pneumoniae, L.pneumophila, H.influenzae.
Новый класс антибактериальных препаратов – кетолиды (телитромицин) – характеризуются высокой активностью против S.pneumoniae, других грамположительных аэробных кокков, устойчивых к эритромицину; их активность против грамотрицательных бактерий сравнима с таковой других макролидов.
Фармакокинетика и фармакодинамика
Для макролидов характерно быстрое всасывание в желудочно–кишечном тракте. Исключение составляет эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Пища оказывает разнонаправленное влияние на биодоступность макролидов: не влияет на всасывание телитромицина, кларитромицина, джосамицина и мидекамицина ацетата; незначительно понижает биодоступность мидекамицина, азитромицина и значительно – эритромицина основания и спирамицина (удлиняет Тmax). Одновременный прием с насыщенной липидами пищей увеличивает биодоступность таблетированной формы азитромицина.
Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой в очаге воспаления увеличивается ионизация и часть препарата превращается в неактивные формы. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН>7,5.
Проникновение в ткани
В отличие от многих антибактериальных препаратов, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают высокие концентрации. Это имеет исключительное значение для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию.
Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват «неутилизированного» микроорганизмами препарата.
Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочно–кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.
Метаболизм макролидов осуществляется в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства к ферментам все макролиды могут быть разделены на три группы: а) наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин; б) кларитромицин, мидекамицин, джосамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством; в) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментами не происходит.
Продолжительность периода полувыведения (Т1/2) отличается у различных макролидов и может зависеть от дозы: наибольший Т1/2 имеет азитромицин (до 96 ч), наименьший – эритромицин и джосамицин (1,5 ч).
Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечно–печеночной рециркуляции. Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицин, миокамицин, спирамицин) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина – 14–гидроксикларитромицин – характеризуется большей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин, хотя клиническое значение этого феномена оспаривается.
Ввиду минимальной почечной экскреции (5–10%) у больных с почечной недостаточностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется и соответствующей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина Место в антимикробной терапии
Показаниями для применения макролидов являются:
Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случаях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их альтернативным средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H.pylori–ассоциированной патологии (хронический гастрит – пангастрит или антральный, язвенная болезнь).
Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H.influenzae, достигает 53–71%!) и стрептококкового тонзиллофарингита. В последнем случае они имеют схожую с амоксициллином эффективность. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числе S.aureus и S.pyogenes, вызванный увеличением потребления макролидов, требует ограничения их применения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.
Кларитромицин является средством выбора при терапии H.pilory–ассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.
В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)–диссеминированных инфекций у ВИЧ–инфицированных.
Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.
Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, он же является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.
Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы); санация носителей Corynebacterium diphtheriae; профилактика бактериального эндокардита ( В связи с нестабильными фармакокинетическими параметрами эритромицин в настоящее время в целях профилактики эндокардита не используется. ) в группах риска при непереносимости пенициллинов (обоснованным является применение рокситромицина, создающего относительно высокие сывороточные концентрации). Азитромицин с профилактической целью применяется для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), Plasmodium falciparum, P.vivax в эндемических очагах, а также с целью санации носителей N.meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азитромицина доказана в рамках длительной профилактики MAC–инфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+–лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза. Показаниями для применения спирамицина являются: риск инфицирования плода T.gondii; профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом (при непереносимости пенициллинов).
Противопоказания и предостережения
Гиперчувствительность немедленного типа
Беременность (мидекамицин, рокситромицин, азитромицин)
Грудное вскармливание (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин)
Тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин)
Беременность и кормление грудью
Препаратами, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джосамицин. В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью эффекта ряда препаратов у новорожденных.
Макролиды с успехом могут применяться у детей с рождения до 16–летнего возраста. Однако это не касается кларитромицина и суспензии азитромицина, безопасность и эффективность которых не исследованы у детей до 6 мес., а безопасность таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитромицина не изучались у лиц до 16 лет.
Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима введения макролидов, несмотря на наблюдаемое увеличение Т1/2.
Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почечной недостаточности – клиренс креатинина (КК) =6 мес. Безопасность и эффективность других форм у лиц =40 мл/мин – изменения дозы не требуется. Более тяжелые нарушения – нет данных о безопасности применения.
Влияние на плод: на людях не исследовано, на крысах не выявлено.
Грудное вскармливание: нет данных.
Гериатрия: снижения дозы при нормальной функции печени и почек не требуется.
Сопутствующая патология: нарушение функции печени – учет показателя польза/риск. Синдром удлиненного интервала QT – мониторинг, применение нецелесообразно.
Влияние на плод: на людях не исследовано. Нежизнеспособность плода в опытах на обезьянах и кроликах подтверждена при применении препарата в дозах, в 3–17 раз превышающих максимально рекомендованные для человека. В дозе, в 2 раза превышающей максимально рекомендованную для человека, – задержка развития плода приматов.
Грудное вскармливание: применение нецелесообразно.
Педиатрия: оценка безопасности и эффективности у детей до 6 мес. не проводилась.
Гериатрия: возможно незначительное повышение равновесной концентрации без ухудшения переносимости.
Сопутствующая патология: нарушение функции почек (КК Взаимодействие