Метформин или метформин рихтер что лучше

Метформин и препараты сульфанилмочевины: брак по расчету

Одно из последних исследований, специально посвященное оценке смертности больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин-секретагогов, было проведено группой ученых из Университета Флоре

Одно из последних исследований, специально посвященное оценке смертности больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин-секретагогов, было проведено группой ученых из Университета Флоренции под руководством д-ра Edoardo Mannucci [1].

Давно и хорошо известно то, что комбинация метформина с препаратами сульфанилмочевины является своего рода «золотым» стандартом пероральной сахароснижающей терапии, позволяющей на определенной стадии заболевания достигнуть «целевых» показателей компенсации углеводного обмена у большинства больных СД 2-го типа [2] (рис. 1).

Рис. 1. Изменение уровня гликемии на фоне терапии глибенкламидом и метформином

Именно подобная комбинация пероральных средств была рекомендована Американской диабетической ассоциацией (АДА) и Европейским обществом по изучению диабета в 2008 году в качестве второго этапа основного алгоритма лечения больных СД 2-го типа [3]. В 2011 году АДА вновь подтвердила актуальность применения подобного алгоритма.

Вышеупомянутое Флорентийское исследование привлекло внимание медиков своими данными о том, что годовая смертность больных СД 2-го типа значительно и достоверно различается среди групп больных, получавших в комбинации с метформином различные препараты сульфанилмочевины. Достоверно самая высокая смертность была отмечена у больных, получавших метформин и глибенкламид, в 4 раза меньшая смертность при комбинации метформина и гликлазида и в 20 раз меньшая — при комбинации метформина с глимепиридом (рис. 2).

Рис. 2. Годовая смертность больных СД 2-го типа при комбинированной терапии метформином и различного типа инсулин-секретагогами

В настоящее время подобного рода выраженные различия в смертности больных СД 2-го типа наиболее часто объясняют различной частотой возникновения гипогликемий при применении метформина в комбинации с отдельными препаратами сульфанилмочевины. То, что применение глибенкламида вызывает значительно более частое развитие гипогликемий, чем применение гликлазида или глимепирида, в настоящее время сомнений не вызывает и подтверждено соответствующими рекомендациями по использованию данных препаратов у больных СД 2-го типа [3].

Правомерность подобного рода объяснения подтверждает и обнаруженный факт достоверно большего количества гипогликемий, развивающихся при одинаковой степени компенсации углеводного обмена у больных СД 2-го типа при использовании комбинации метформина и глибенкламида по сравнению с использованием метформина и глимепирида.

К сожалению, данное объяснение, по-видимому, не может быть адекватно использовано при рассмотрении различий между смертностью больных СД 2-го типа на комбинации метформина с гликлазидом и метформина с глимепиридом.

По данным Флорентийского регистра смертность этих групп больных различается между собой в 5 раз. В то же время убедительных данных о подобном уровне различий по частоте гипогликемий при применении гликлазида и глимепирида не существует. Более того, в международных документах как тот, так и другой препарат рекомендованы для применения вместо глибенкламида с целью снижения риска развития гипогликемических состояний [3].

В связи с этим стоит напомнить, что препараты сульфонилмочевины различаются между собой и по другим параметрам. В первую очередь, имеется в виду способность этих препаратов влиять на процессы адаптации клеток миокарда к ишемии, к так называемому процессу «прекондиционирования» [4].

Данные о сущности этого процесса накапливались в течение последних 30 лет, и в настоящее время представления о нем несколько отличаются от взглядов, распространенных в начале 90-х годов.

С середины 80-х годов стало известно, что сердечно-сосудистые эффекты препаратов сульфанилмочевины прямо связаны с их воздействием на К_АТФ-зависимые калиевые каналы в сарколемальных (наружних) мембранах миокардиоцитов [5, 6]. Тогда было высказано предположение, что открытие этих каналов играет важную роль в развитии метаболической адаптации миокарда к транзиторной ишемии. Названный термином «прекондиционирование», этот феномен представляет собой защитный механизм миокарда, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов сублетальной ишемии и предохраняет миокард от повреждения во время последующих периодов снижения поступления кислорода в ткани миокарда.

Все препараты сульфанилмочевины обладают способностью закрывать К_АТФ-зависимые каналы бета-клеток, вызывая увеличение секреции инсулина из поджелудочной железы. При наличии в своем строении определенных химических групп некоторые препараты сульфанилмочевины могут связываться также и с К_АТФ-зависимыми каналами клеток сердечно-сосудистой системы, приводя к их закрытию и вызывая неблагоприятные сдвиги в процессах метаболической адаптации миокарда к ишемии [7, 8]. Это объясняло причину ухудшения коронарного прогноза при приеме сульфаниламидов у больных СД 2-го типа с тяжелым течением ишемической болезни сердца (ИБС).

К_АТФ-каналы на внутренней мембране митохондрий миокарда были открыты в 1992 году, а в последующие годы интенсивно исследовались. Обнаружено, что открытие митохондриальных КАТФ-каналов предохраняет сердце от ишемической контрактуры и улучшает его постишемическое функциональное восстановление [9, 10].

В результате полученных данных интерес исследователей механизмов развития «прекондиционирования» переместился с сарколемальных КАТФ-каналов на митохондриальные КАТФ-каналы. Было установлено, что митохондриальные КАТФ-каналы являются важнейшей составной частью сигнальных путей, инициирующих развитие «прекондиционирования».

Таким образом, к 1997 году стало известно, что основную роль в регулировании процесса «прекондиционирования» в миокарде играют митохондриальные (мито-К_АТФ) каналы, а не сарколемальные, как думали ранее. Было показано, что открытые мито-К_АТФ-зависимые каналы играют важную кардиопротективную роль в течении всех фаз ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда [11].

Рис. 3. Влияние препаратов сульфанилмочевины на мито-КАТФ-каналы

Рис. 4. Влияние глибенкламида на процесс «прекондиционирования»

В дальнейшем было обнаружено, что глибенкламид блокирует как сарколемальные, так и митохондриальные К_АТФ-зависимые каналы миокардиоцитов (рис. 3), что вполне объясняло его негативное воздействие на процессы «прекондиционирования», обнаруженное в клинических условиях (рис. 4).

Данные о влиянии гликлазида на мито-КАТФ-зависимые каналы обнаружить пока не удалось, но при экспериментальной оценке его влияния на деятельность кардиомиоцитов человека было показано, что в малых дозах процесс «прекондиционирования» не нарушается, а в больших дозах — блокируется (рис. 5).

Глимепирид оказался единственным препаратом сульфанилмочевины, который ни при каких условиях не блокировал мито-КАТФ-зависимые каналы и в клинических условиях поддерживал нормальное течение процесса «прекондиционирования» в ишемизированном миокарде (рис. 6) [12–15].

Рис. 5. Влияние глибенкламида и гликлазида на «прекондиционирование» в кардиомиоцитах человека

Рис. 6. Влияние глимепирида на процесс «прекондиционирования»

Открытие КАТФ-каналов внесло огромный вклад в развитие кардиологии и эндокринологии. Без понимания сущности процессов кардиопротекции невозможна современная кардиохирургия, развитие клинической фармакологии ИБС и недостаточности кровообращения. Современная диабетология неотделима от понимания процессов секреции инсулина и действия как традиционных, так и новых сахароснижающих препаратов.

Использование представлений о гипогликемиях и «прекондиционировании» позволяет достаточно адекватно объяснить результаты Флорентийского регистра и придти к заключению о причинах отмеченной наибольшей безопасности комбинации метформина и глимепирида при контроле показателей углеводного обмена у больных СД 2-го типа, страдающих ИБС.

Наличие на аптечном рынке России метформина (Глиформин, «Акрихин»; Глюкофаж, «Никомед»; Сиофор, «Берлин-Хеми»; Метформин-Рихтер, «Гедеон Рихтер» и т. д.) и глимепирида (Амарил, «Санофи-Авентис»; Глемаз, Bago Group; Диамерид, «Акрихин») открывает широкие возможности эффективного и безопасного предотвращения развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа, страдающих ИБС.

Брак по расчету — это, в первую очередь, рациональный выбор партнера. Социологи утверждают, что это один из самых устойчивых видов брака. С точки зрения общества это самое главное. Конечно, эмоциональная привязанность еще более укрепляет подобный союз. Возможность использования при рациональном лечении препаратов российского производства, пожалуй, сродни чувствам привязанности в браке по расчету.

Литература

Ан. А. Александров, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Источник

Преимущества метформина пролонгированного действия

Переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Новая пролонгированная форма метформина позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему ле

The transference of metformin is limited by side effects from the side of gastrointestinal tract. The new prolonged form of metformin allows to improve the quality of life of patients, freeing from the gastrointestinal disorders, and it considerably simplifies the diagram of treatment.

Одним из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Медико-социальная значимость СД определяется неуклонным ростом его распространенности, высоким риском макро- и микрососудистых осложнений, а также влиянием заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов.

Ключевым звеном патогенеза СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР), которая определяется как нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. На сегодняшний день имеются убедительные данные о генетической детерминированности ИР. Так, у больных СД 2-го типа выявлены точечные мутации в гене рецептора к лептину, в гене субстрата инсулинового рецептора-1 (СИР-1) и PPAR-гамма (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-гамма) [1]. Одной из причин вторичной инсулинорезистентности является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. В современном мире, когда энергопотребление превышает энергозатраты, ИР стала главным фактором, способствующим развитию абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и, наконец, возникновению СД 2-го типа. Это ведет к увеличению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и преждевременной смертности.

Инсулинорезистентность клинически проявляется потерей чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. При этом в миоцитах снижается поступление из крови глюкозы и ее утилизация. В адипоцитах развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. Поступающие в печень СЖК становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность ткани печени проявляется снижением гликогенеза и усилением гликогенолиза и глюконеогенеза, в результате чего развивается гипергликемия [2].

В лечении СД 2-го типа важную роль играет воздействие на ключевое патогенетическое звено в развитии заболевания — ИР. С этой целью уже более 50 лет в медицинской практике применяются бигуаниды. Наиболее безопасным представителем этого класса с точки зрения развития лактат-ацидоза является метформин. На сегодняшний день, согласно Международной диабетической федерации, метформин — препарат первого выбора при впервые выявленном СД 2-го типа. В 2006 году Американская и Европейская ассоциации диабетологов рекомендовали метформин в качестве препарата первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2-го типа.

Метформин снижает ИР, что происходит путем восстановления нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы). При этом реализуются следующие эффекты: 1) увеличивается поглощение глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками, что опосредуется восстановлением количества и активности глюкозных транспортеров GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4; 2) уменьшается скорость образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; 3) повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижается концентрация глюкозы в системе портальной вены. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.

Кроме антигипергликемических свойств метформина выявлены и другие его клинические эффекты. В исследовании UKPDS было отмечено снижение риска общей смертности на 36%, риска смерти, связанной с осложнениями СД, на 42%, риска развития осложнений СД на 32% и риска инфаркта миокарда на 39% у пациентов с ожирением, получавших метформин [3].

Метформин благоприятно влияет на липидный профиль. Он значительно снижает в плазме крови уровень триглицеридов и ЛПОНП. Анализ 29 исследований продемонстрировал значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на фоне приема метформина [4]. В исследованиях также удалось продемонстрировать очевидные преимущества препарата в отношении микроальбуминурии у больных сахарным диабетом [5].

Кроме того, метформин повышает фибринолиз путем снижения активности ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1) в адипоцитах, миоцитах, эндотелиоцитах, снижает агрегацию тромбоцитов и замедляет дифференцировку моноцитов в макрофаги [6]. На благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при СД 2-го типа было обращено особое внимание благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS. Установлено, что у больных СД 2-го типа, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином, имеется уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.

Метформин обладает антиатеросклеротическим действием in vitro, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды. Препарат тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Нормализация цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки относятся к вазопротективным эффектам метформина [7]. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Недавно проведенные исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на окислительный стресс. Согласно последним научным данным, препарат может либо непосредственно перехватывать свободные радикалы, либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала (O 2- ), основным источником которого является окисление НАДФН-оксидазой.

Метформин обладает анорексигенным эффектом, механизм которого до конца не изучен. Предполагают, что этот эффект связан с влиянием препарата на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение [8]. У больных с ожирением метформин после нагрузки глюкозой вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме и в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях, анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [9]. Модулируя экспрессию анорексигенного нейропептида-гамма, метформин способствует снижению массы тела.

В последнее время особое внимание уделяется возможности применения метформина при неалкогольной жировой болезни печени, развитие которой также связано с ИР. В исследовании Chen S. Q. было выявлено уменьшение гепатомегалии, стеатоза и нормализация печеночных ферментов на фоне приема метформина [10].

Метформин используется в качестве одного из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Препарат самостоятельно или в комбинации с кломифеном применяется для индукции овуляции у женщин с СПКЯ [11].

В современной литературе появились данные об использовании метформина во время беременности у женщин с СПКЯ. Результаты исследований свидетельствуют о снижении риска потери плода в первом триместре данных женщин при лечении метформином [12]. Несколько когортных исследований с участием женщин с СПКЯ, принимавших метформин на протяжении всей беременности, подтвердили относительную безопасность этого препарата во втором и третьем триместрах беременности [13, 14]. Но следует отметить, что, несмотря на проведенные исследования, в настоящее время в Российской Федерации инструкция по применению метформина содержит информацию о противопоказании назначения препарата во время беременности.

В недавнем исследовании в лабораторных условиях было показано, что метформин подавляет воспалительные реакции, активацию ароматазы и пролиферацию стромальных клеток эндометрия [15].

Метформин оказывает влияние и на секрецию гормонов жировой ткани, участвующих в регуляции энергетического гомеостаза, действия инсулина и метаболизма липидов. Так, по данным последних исследований, метформин непосредственно снижает секрецию лептина, стимулируя p44/p42 митоген-активируемый белок на уровне адипоцита [16]. Исследование, проведенное на пациентах с СД 2-го типа, выявило увеличение концентрации резистина плазмы крови на фоне лечения метформином [17].

За последние десять лет многочисленные исследования установили, что метформин по сравнению с другими сахароснижающими препаратами имеет мощные противораковые эффекты, угнетая пролиферацию опухолевых клеток молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, яичников [18]. Многие наблюдательные исследования сообщили о снижении частоты онкологических заболеваний у больных СД 2-го типа при приеме стандартных доз метформина (1500 до 2250 мг/сут у взрослых) [19, 20]. Evans и его коллеги [21] сообщили о снижении риска возникновения рака у больных диабетом, получающих метформин (по сравнению с пациентами, не получавшими препарат). Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки влияния метформина на возникновение рецидива рака и выживаемость.

В то время как большинство доказательств, подтверждающих роль метформина в лечении онкологических заболеваний, были получены из ретроспективных исследований, связанных с диабетом, некоторые клинические испытания были проведены на лицах без СД. В недавнем исследовании оценивался химиопрофилактический эффект метформина на ректальные аберрантные очаги крипт (АОК), являющихся эндоскопическими суррогатными маркерами рака прямой кишки. Были рандомизированы 26 человек без СД с АОК, из которых 12 пациентов получали метформин в дозе 250 мг/сутки в течение одного месяца, 14 больных составили группу контроля. В результате в группе пациентов, получавших метформин, среднее число АОК на одного пациента значительно снизилось. В контрольной группе не было никаких существенных изменений в среднем числе АОК на одного пациента. Кроме того, среднее количество малых и диспластических АОК было сокращено вдвое в группе метформина по сравнению с исходным [22]. Промежуточный анализ текущих исследований с участием терапии метформином вновь выявленных больных раком молочной железы показал, что метформин является безопасным, хорошо переносится и обладает положительным влиянием на метаболизм инсулина и апоптоз, препятствуя пролиферации опухолевых клеток [23, 24].

К сожалению, переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые, по некоторым данным, развиваются почти у 25% пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5–10% больных. На сегодняшний день механизм развития побочных эффектов со стороны ЖКТ до сих пор остается неизвестным. Дробление приема и большое количество таблеток могут приводить к снижению комплаентности. Именно недостаточно хорошая переносимость со стороны ЖКТ и необходимость приема более одного раза в сутки приводит к снижению приверженности к терапии метформином у некоторых пациентов.

Создание метформина пролонгированного действия решило эти проблемы. Глюкофаж Лонг — лекарственная форма с замедленной абсорбцией для приема один раз в сутки, что предотвращает появление пиков концентрации метформина в крови. Препарат уже зарегистрирован в РФ, и его преимущества заключаются в удобстве применения (1 раз в сутки), лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного действия происходит на ограниченном участке верхних отделов пищеварительного тракта, при увеличении концентрации препарата в просвете кишечника выше порогового уровня происходит «насыщение всасывания», а при простом замедлении высвобождения активного вещества из таблетки его всасывание происходит на всем протяжении кишечника. Уникальная гелевая диффузионная система GelShield обеспечивает постепенное и равномерное высвобождение метформина из таблетки Глюкофаж® Лонг.

В табл. представлены результаты двух проспективных и двух ретроспективных исследований переносимости пролонгированной формы метформина в четырех центрах Великобритании. В исследованиях проводился перевод пациентов с СД 2-го типа, не переносивших обычный метформин, на пролонгированный препарат. Большинство пациентов (62–100%) хорошо переносили Глюкофаж Лонг [25].

Позднее в рандомизированном двойном слепом в параллельных группах исследовании в Великобритании было показано, что эффективность обычного метформина по сравнению с Глюкофажем Лонг в плане снижения уровня гликозилированного гемоглобина была сходной. В ретроспективном исследовании по типу «случай — контроль», несмотря на отсутствие разницы в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ между пациентами, принимавшими обычный метформин (11,39%) и Глюкофаж Лонг (11,94%), отмечалось достоверное уменьшение выраженности желудочно-кишечных побочных эффектов у тех больных, которые были переведены с приема обычного метформина на Глюкофаж Лонг. Дальнейшее наблюдение показало повышение приверженности к терапии метформином у пациентов, принимавших его в виде лекарственной формы пролонгированного высвобождения (Глюкофаж Лонг), по сравнению с теми пациентами, которые принимали стандартную форму метформина. В группе пациентов, среди которых наблюдалась плохая приверженность к терапии метформином немедленного высвобождения, было отмечено значительное увеличение приверженности к терапии на фоне назначения Глюкофажа Лонг. Повышение приверженности к терапии, наблюдаемое на фоне изменения лекарственной формы метформина, ассоциировалось с улучшением гликемического контроля, несмотря на назначение препарата в более низких дозировках [26].

Таким образом, метформин продолжает оставаться препаратом первой линии фармакологического вмешательства при СД 2-го типа. Его эффективность и безопасность доказана 50-летним опытом успешного применения в клинической практике, а дополнительные эффекты позволяют снижать риски сердечно-сосудистых осложнений. Новая пролонгированная форма метформина Глюкофаж Лонг позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему лечения.

Литература

Н. А. Петунина, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Кузина

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

• ← Метформин или метформин лонг что лучше
• Метформин или сиофор для похудения что лучше →