Микроделеционные синдромы что это
Что такое микроделеционные синдромы?
Статья опубликована: 2018-12-06
Рейтинг: 5 из 5
Беременность и рождение ребенка счастливое и долгожданное время для каждого родителя. Всем нам хочется иметь крепкого и здорового малыша. Будущие родители часто говорят: “Без разницы мальчик или девочка, главное, чтобы здоровый был.” Это действительно так. Могу с уверенностью говорить, как мать.
Но иногда выходит не так, как хотелось бы. Сейчас мы поговорим о микроделеционных синдромах или микроделециях. Это заболевание относится к разряду генетических и лечению не подлежит. Но, в отличие от синдромов Дауна, Патау и Эдвардса, совместимо с нормальными условиями жизни. Причем жизни до старости. Это не приговор для ребенка!
Немного науки. У всех нас есть 23 пары хромом, которые достались нам от родителей. По 23 хромосомы от каждого родителя. Хромосомы состоят из участков — локусов. Может так произойти, что какой-то участок в хромосоме может отсутствовать, как говорят генетики, выпадает. Выпадение этого участка и приводит к микроделеционным синдромам. Термин происходит от латинского “deletio” — уничтожение.
Причины. Как правило причины появления микролелеций носят генетический наследственный характер. Это наследственное заболевание передается от родителей к ребенку. Встречались случаи, когда у родителей не было выраженных признаков делеций в хромосоме, но ребенок все равно рождался больным. Это происходило из-за того, что у бабушек, дедушек, прабабушек и прадедушек был этот синдром. Поэтом рекомендуется выяснять карту наследственных заболеваний на несколько поколений.
Другими причинами появления такого синдрома могут быть:
Последствия. В результате таких хромосомных отклонений рождаются дети несколько отличающиеся по внешнему виду. Но некоторые делеции могут и вовсе не иметь вешних признаков. Например, делеция локуса AZF, приводящая к полному или частичному мужскому бесплодию.
В общем такие люди живут долго, социальны и самостоятельны. Однако у них велика вероятность вновь произвести потомство с аномалией в хромосомах, возможно уже с более негативными последствиями.
Методы диагностики. Диагностировать микроделеционный синдром можно у взрослого человека, проведя ДНК анализ на хромосомные отклонения. Для этого достаточно сдать 20мл крови из вены. У плода тоже можно выявить такие отклонения, причем на ранних стадиях беременности. ДНК тест проводится по крови матери, без вмешательства в утробу. Это полностью устраняет риски каких-либо осложнений беременности. Подобный анализ называется пренатальным неинвазивгым тестом или НИПТ тестом. Он возможен уде с 7-9 ой недели беременности.
Генетический центр ДТЛ проводит все виды неинвазивных тестов на хромосомные отклонения. Мы сотрудничаем с ведущими ДНК лабораториями во всем мире: США, Канада, Кипр, Германия.
Хромосомные аномалии
Сергей Адольфович, что представляют собой микроделеционные синдромы?
Микроделеционные синдромы (МДС) – это особый вид хромосомных заболеваний, при которых происходит потеря микроскопического участка хромосомного материала. Стоит особо остановиться на микроделеции участка q11.2 хромосомы 22, которая является одной из самых распространенных у человека. Задача выявления данной группы синдромов достаточно сложна из-за различных форм проявления заболевания. Клинически синдром может проявляться судорогами, возможны затруднения при вскармливании, новорожденные имеют повышенный риск внезапной смерти. Наиболее же частыми причинами смерти детей с этим синдромом в раннем возрасте являются тяжелые врожденные пороки сердца и инфекции, а выжившие дети часто отстают в физическом и умственном развитии.
Какова частота возникновения таких патологий?
Эта аномалия встречается с относительно высокой частотой – 1 случай на 4000–7000 живорожденных. Это второй по частоте синдром после синдрома Дауна. Но если для последнего фактором риска рождения больного ребенка является возраст матери, то МДС 22q11.2 не зависит от возраста женщины. И совсем молодые женщины (до 30 лет) могут быть подвержены риску рождения детей с подобными отклонениями, при этом очень большое количество случаев остается не диагностированным ни во время беременности, ни даже после рождения ребенка.
Чем опасны микроделеционные синдромы?
Подобные хромосомные нарушения могут развиваться с минимальными проявлениями. К примеру, если во время скринингового исследования обнаруживается изолированный порок сердца (кстати, такие патологии диагностируются с помощью УЗИ уже в первом триместре – со срока 11 недель и 2 дня), беременную женщину в дальнейшем, как правило, направляют к специалисту-кардиологу для определения хирургической тактики. Другие же проявления микроделеционных синдромов, которые поражают не только сердечно-сосудистую, но и дыхательную, иммунную системы и влияют на умственное развитие ребенка, могут остаться незамеченными. Причем некоторые симптомы начинают проявляться в возрасте около 5 лет, когда выясняется, что ребенок, которого нужно готовить к школе, необучаемый и страдает умственной отсталостью. А между тем, чем позже ставится точный диагноз, тем тяжелее последствия МДС для ребенка, так как могут формироваться физические отклонения, опасные для жизни, задержка развития и проблемы в школе.
Как этого избежать?
Врач-диагност, выявляя определенные пороки развития сердца плода, обязательно должен рассматривать все признаки и прежде всего обратить внимание на развитие тимуса (вилочковой железы). Здесь важны не только знания, но и большой опыт вместе с мануальными навыками и качеством ультразвукового оборудования. Возможности, предоставляемые клиникой, позволяют мне совершенствоваться в этом направлении.
Есть ли другие маркеры МДС?
Опасность микроделеций состоит еще и в том, что только 75–80% развивающихся синдромов сопровождаются ярко выраженными пороками сердца. Остальные имеют менее заметные проявления, которые также обязательно нужно отслеживать и учитывать уже в первом триместре, и тут важную роль играют лицевые аномалии. В условиях нашей клиники мне удалось получить патент на изобретение способа ранней диагностики лицевых аномалий и связанных с ними синдромов.
Что нужно делать будущей матери во время беременности, чтобы родить здорового ребенка?
Для начала необходимо исключить все возможные осложнения. Нужно провести подробную и качественную диагностику первого триместра, оценить принадлежность к группе риска, особенно если предыдущие беременности окончились неудачно, так как более 1/4 случаев заболевания являются семейными. МДС 22q11.2 не является исключительной редкостью, и долю больных с этим синдромом можно оценить как 5–10% среди всех детей, нуждающихся в оперативном лечении врожденного порока сердца, и 5% среди детей, имеющих расщелину нёба, не сочетающуюся с расщелиной губы. Огромную роль играет грамотная консультация семьи генетиком с использованием новейших знаний и возможностей лабораторной диагностики.
Санкт-Петербургское государственное
бюджетное учреждение здравоохранения
«Родильный дом №17»
ул. Леснозаводская, д.4 корп.1
(812) 777-48-77; (921) 915-54-32 (поликлиника)
Микроделеционные синдромы
Рассказывает Лаптиев С.А.
Среди клинически значимых хромосомных болезней у человека синдромы микроделеций имеют немаловажное значение.
К наиболее часто встречающимся МДС относятся CATCH-синдром, синдром микроделеции 1p36, синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана, синдром Вольфа-Хиршхорна и другие. Актуальность МДС связана с рядом причин.
Во-первых, МДС являются тяжелыми заболеваниями, которые сопровождаются задержкой физического и психического развития (рис. 1.)
Во-вторых, МДС встречаются с достаточно высокой частотой. Так, например, средняя частота встречаемости 5 наиболее распространенных МДС составляет 1:1000 новорожденных, что сопоставимо со средней популяционной частотой встречаемости синдрома Дауна. Некоторые МДС встречаются в популяции гораздо чаще, чем многие хромосомные и генные заболевания.
В третьих, в отличие от таких хромосомных заболеваний как синдром Дауна, синдром Эдвадса, синдром Патау, синдром Тернера, при которых важным фактором риска рождения больного ребенка является возраст матери, риск появления МДС не зависит от возраста женщины. Таким образом, женщины до 30 лет имеют более высокую вероятность рождения детей с микроделеционными синдромами, чем вероятность рождения детей с синдромом Дауна (рис. 2.)
В четвертых, очень большое количество случаев МДС остается не диагностированным во время беременности и после рождения ребенка.
Тем не менее, многие из известных МДС могут проявляться во время беременности ультразвуковыми маркерами хромосомных болезней, и поэтому могут быть заподозрены уже антенатально в ходе проведения ультразвукового исследования. Однако, стандартом диагностики МДС является инвазивная пренатальная диагностика с применением специальных методов цитогенетического анализа (FISH-диагностика) (рис. 3).
На базе центра пренатальной диагностики Родильного дома N17 возможно обследование беременных женщин с целью исключения МДС у плода:
— В случае, если у женщины имеются показания к проведению инвазивного исследования, возможно выполнение расширенного цитогенетиечского анализа, включающего стандартную цитогенетическую диагностику и диагностику на МДС.
— В случае, если у женщины нет показаний для инвазивной пренатальной диагностики возможно исследовать МДС с помощью неинвазивных методов пренатальной диагностики, при которых анализируется ДНК плода в крови матери.
Вы можете задать любые вопросы, записавшись на консультацию к нашим врачам-генетикам:
— Селиванову Михаилу Михайловичу, к.м.н.
— Лаптиеву Сергею Александровичу, асс.
Телефон для записи: (812) 777-48-77; (921) 915-54-32
Микроделеционные синдромы
Микроделеционные синдромы – довольно большое число заболеваний, которые воздействуют на самые разные компоненты организма. Причина возникновения данных заболеваний кроется в потерях (делециях) крошечных частей хромосом. Часто такие отклонения сложно диагностировать при сдаче стандартных анализов. Однако сегодня, с развитием науки, появляется все большее количество возможностей диагностики этих синдромов.
Диагностика
Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) – метод диагностики заболеваний, который проводится до беременности и позволяет выявить генетические мутации. Возможен только при проведении ЭКО. После проведения процедуры на нескольких эмбрионах, отбираются наиболее здоровые, которые рекомендуются для переноса в матку.
Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) – анализ, который проводится после 10 недель беременности. Для его проведения достаточно лишь венозной крови, однако он способен выявить практически все патологии в развитии хромосом ребенка.
Лаборатория Медикал Геномикс рекомендует расширенный неинвазивный пренатальный тест VERAGENE
Описание самых распространенных микроделеционных синдромов
Синдром делеции хромосомы 1p36
Это врожденное заболевание, встречающееся примерно у 1 младенца из 5000. Данная патология вызвана потерей короткого плеча хромосомы 1. Основные характеристик заболевания: задержки в умственном развитии ребенка разной степени, отклонения в физическом развитии и росте. Также характерны следующие особенности внешности: глубокая посадка глаз, плоский нос, ассиметричное лицо, небольшие уши и рот. У таких детей часто возникают проблемы с речью, вплоть до полного ее отсутствия. Обычно они агрессивны по отношению к другим людям, вспыльчивы, проявляют признаки аутизма. Проявление перечисленных симптомов зависит от степени повреждения хромосомы.
Синдром Вольфа – Хиршхорна
Эта болезнь проявляется у 1 из 50 000 младенцев и является генетической. Обычно люди с ней долго не живут. В среднем, около 30 лет, однако при особо тяжелых формах ребенок может не прожить и года. Причиной служит потеря короткого плеча 4 хромосомы, тяжесть случая зависит от размера повреждения. У большинства больных патология проявляется «de novo», примерно 90% случаев. У 10% это вызвано транслокацией у родителей. Для больных характерна задержка всех форм развития: умственное, физическое, психологического. Часто проявляются серьезные заболевания внутренних органов: сердца и почек. Обычно дети рождаются с очень маленьким весом: при нормальном протекании беременности он достигает 2 кг. Обладают специфической внешностью: деформация губ, ушных раковин, нос необычной формы, напоминающей клюв.
Синдром кошачьего крика
Проявляется болезнь после утраты большей части короткого плеча 5-й хромосомы. С ним рождается 1 из 20 000 детей. Проявление симптомов синдрома влияет на продолжительность жизни ребенка. Характеризуется отставаниями в умственном и физическом развитии. Для внешности характерны широко посаженные глаза, необычная форма ушей и разрез глаз, складки у глаз и ушей. После рождения плач ребенка напоминает кошачье мяуканье, из-за чего синдром и получил свое название. Вызвано это деформированием гортани, однако проходит после года жизни. Обычно дети рождаются очень маленького веса и часто страдают от врожденных пороков внутренних органов.
Синдром Смита – Магениса
С этим заболеванием рождается 1 из 25 000 детей. Характеризуется особенностями в развитии черепа и строения тела: широкий лоб и переносица, очень близко расположенные брови, рот необычной формы, аномалии развития ушей. Распространены такие заболевания, как сколиоз, порок сердца, почечная недостаточность, проблемы с развитием головного мозга. У детей проявляется умственная отсталость, трудность с речью, а средний уровень IQ равен 40- 55. Наблюдаются отклонения в поведении: дети часто пытаются навредить себе. Также сон больных очень чуткий и прерывистый. Это часто является причиной вспышек гнева.
Синдром Ди Джорджи
Проявляется у 1 из 4000 детей. Возникает эта мутация de novo. Сопровождается снижением иммунитета, проблемами с сосудами и сердцем. Таким детям могут требоваться операции для поддержания сердечного здоровья, регулярные визиты к кардиологам и постоянный прием необходимых препаратов. У больных людей присутствуют отличительные черты лица: небольшой рот, слегка увеличена переносица. Однако они могут выражены очень слабо, или не выражены вообще. Из-за ослабленного иммунитета дети с этим синдромом больше других подвержены таким заболеваниям, как ангина или пневмония. Однако с возрастом иммунная система организма может прийти в норму.
Синдром Ангельмана
С ним рождается 1 из 10 000 младенцев. При этом заболевании в организме нет ряда генов 15 – й хромосомы. Стоит отметить, что при возникновении синдрома Ангельмана страдает именно материнская хромосома. Обычно у этих детей есть проблемы с набором веса и питанием, начиная с грудничкового возраста. У них также часто наблюдается задержка в физическом развитии: проблемы с ходьбой. Практически у каждого ребенка проблемы с устным выражением мыслей: они могут все понимать, но не уметь правильно сказать. Характеризуются также гиперактивностью, проблемами с обучаемостью, склонностью к эпилепсии. Они также обладают специфической внешностью, которую называли «лицом марионетки»: сравнительно небольшой размер головы, крупный рот и немного выдвинутый вперед подбородок, большой промежуток между зубами и иногда высунутый наружу язык.
Синдром Прадера – Вилли
При этом синдроме наблюдается такое же нарушение 15-й хромосомы, как и при синдроме Ангельмана с одним существенным отличием: в данном случае страдает отцовская хромосома. Во время беременности характерно неправильное расположение ребенка, невысокий уровень подвижности. У детей в раннем возрасте наблюдается склонность к лишнему весу. Страдает координация, возможно затруднение физического развития: медленный рост, небольшие конечности. Также люди с этой патологией скорее всего страдают сколиозом, у них плохое качество костей и зубов, обычно они бесплодны. Могут проявляться задержки в речи и психическом развитии. Однако все эти признаки вряд ли будут у одного больного, обычно в одном случае проявляется не более 5.
Микроделеционные синдромы
Организм человека состоит из огромного количества клеток. Они в свою очередь объединяются в более крупные единицы – ткани и органы. Из последних строятся системы органов, а и из них и получается организм. И на всех уровнях постоянно идут различные взаимодействия и сложные биохимические реакции. Чтобы все это гармонично развивалось из оплодотворенной яйцеклетки и слаженно функционировало, требуется специальная схема работы для всех уровней. Ее роль в организме выполняет организованная генетическая информация.
Именно на наследственный материал возлагается задача по сохранению данных об общем облике человека, особенностях строения отдельных органов, принципах регуляции при помощи гормонов, и даже того, каким образом должны собираться белки. Все данные записываются в виде последовательности структурных единиц – нуклеотидов. Они подобно буквам алфавита формируют группы-слова, выполняющие определенные функции. Каждая группа называется геном. Все вместе они формируют молекулу ДНК. Если посмотреть на уровень выше, то можно заметить, что весь наследственный материал в виде цепочек дезоксирибонуклеиновой кислоты сконцентрирован в особых образованиях, которые называются хромосомами.
Их у человека в норме насчитывается 23 пары. В каждой паре информация хранится в двух копиях. Это необходимо для того, чтобы при передаче генетической информации каждая дочерняя клетка получила свою копию. Одна пара хромосом отличается от остальных и отвечает за вопросы определения пола. Если в ней имеются две одинаковые большие хромосомы (ХХ вариант), то организм относится к женскому полу. Если же имеется одна большая и одна малая хромосома, то речь идет о мужском поле (XY вариант). Эти две отличающиеся от прочих хромосомы называются половыми. Оставшиеся 22 пары встречаются во всех организмах независимо от пола. Их называют аутосомами.
Аномалии генетического материала
Наследственный материал состоит из огромного количества нуклеотидов, формирующих гены. При этом в каждом гене последовательность нуклеотидов строго определена, поскольку должна кодировать определенный белок. Кроме того, сами гены при формировании хромосом также выстраиваются в фиксированном порядке. Благодаря сохранению этого порядка организм может функционировать, а ученые – быстро и точно указывать друг другу, про какой ген идет речь.
В идеальном случае система работает без малейших сбоев, а генетическая информация всегда передается в неизменном виде. Однако на практике большое число структурных единиц и постоянное воздействие различных факторов (например, ионизирующего излучения) приводит к тому, что время от времени возникают различные аномалии. В частности, отдельные участки последовательности ДНК могут быть скопированы на новое место. В таком случае говорят о дупликации. Если же вместо создания новой копии была перемещена часть исходной цепочки, то модификация называется транслокацией. Кроме того, иногда часть последовательности просто теряется, удаляется из генетического материала. В таком случае изменение называется делецией.
Поскольку взаимодействия в организме оттачивались в течение многих тысячелетий эволюционного развития, получилась очень слаженная система. И аномалии, даже самые небольшие, могут вызвать нарушение баланса. В таком случае в организме развивается то или иное нарушение. Если при этом причина находится на уровне генов, то говорят о генных болезнях. Если была утрачена или наоборот получена лишняя копия хромосомы, то такие нарушения называются хромосомными заболеваниями.
Что такое микроделеционный синдром?
Самые незначительные изменения (они же мутации) называются точечными. Их появление влияет на считанные единицы генов. В некоторых случаях нарушение относится вообще к одному единственному гену. Однако если он обеспечивал выработку важного белка, последствия для всего организма могут быть очень серьезными. Подобные патологические изменения относятся к группе микроделеционных синдромов.
Каждое такое заболевание обусловлено небольшим изменением генетического материала, которое происходит в строго определенном месте. Точный механизм возникновения подобных нарушений на сегодняшний день не установлен, что не мешает ученым заниматься исследованием их воздействия на организм.
Так, было выяснено, что развитие синдрома в таком случае может происходить несколькими различными вариантами. В частности, ряд заболеваний характеризуется участием онкогенов. В других случаях на воздействие непосредственно самой делеции накладывается эффект хромосомного импринтинга и возможные однородительские дисомии.
Частота возникновения большей части микроделеционных синдромов крайне невелика: порядка 1 случая на 50-100 тысяч новорожденных. Набор клинических признаков обычно выражается отчетливо. Для того чтобы поставить диагноз, бывает достаточно лишь совокупности симптомов. Однако при таком подходе невозможно точно прогнозировать здоровье потомков, поэтому зачастую наряду с проверкой обычных признаков производится молекулярно-генетическая диагностика пробанда и его родственников (обычно родители, в некоторых случаях также требуется анализ генотипа братьев, сестер, теть, дядь и так далее).
Патологические проявления сильно отличаются. В частности, их проявление определяется тем, насколько большой участок генетического материала был утрачен в результате делеции. Кроме того, в ряде случаев играет роль то, от кого из родителей была получена мутация (влияние хромосомного импринтинга). Хорошей иллюстрацией последней ситуации является пара синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана. Они оба обусловлены наличием делеции в 15 хромосоме. Однако из-за различного механизма действия при передаче от разных родителей клиническая картина этих заболеваний значительно отличается.
Позитивное влияние некоторых делеций на жизнеспособность
Небольшие изменения делеционного характера могут существенно повлиять на выживание организма. К примеру, утрата гена, кодирующего белок CCR5-δ32, становится причиной невосприимчивости к вирусу иммунодефицита человека. Ученые предполагают, что эта мутация впервые появилась около 2,5 тысячелетий назад и с течением времени распространилась по территории Европы.
Имеющееся на сегодняшний день распределение отличается неравномерностью. Согласно статистическим данным, около 10% жителей европейских стран устойчиво к ВИЧ. Вместе с тем в скандинавских государствах этот показатель достигает 14-15 процентов. Русские и финны демонстрируют 16-процентный уровень устойчивости. В то же время для Сардинии частота равняется скромным 4 процентам.
Ряд ученых выдвинул гипотезу, что подобное распространение определяется прошедшими в средневековый период эпидемиями бубонной чумы. Вероятно, мутация в гене вызывает повышенную сопротивляемость этому заболеванию. Поэтому на территории тех стран, где прошлась «черная смерть», выжило больше людей с этим генотипом.
Влияние делеций на способность к оплодотворению
Делеции, происходящие в обычных хромосомах (аутосомах) могут в некоторых случаях быть компенсированы нормальной копией гена. Однако когда речь заходит о половых хромосомах, особенно об Y-хромосоме, ситуация меняется.
Прежде всего необходимо отметить, что локализованные на ней гены не имеют второго экземпляра. При нормальном количестве хромосом в наборе Y-хромосома оказывается крайне уязвимой. В сочетании с малым количеством генов это приводит к серьезным последствиям каждого изменения. Особый интерес представляют мутации, касающиеся AZF-локуса и SRY гена.
Аномалии гена SRY (Sex-determining Region Y)
Ген SRY, как следует из его названия, отвечает за крайне важную функцию. Именно его наличие в хромосомном наборе запускает процесс формирования организма по мужскому фенотипу и стимулирует развитие соответствующих половых органов.
Наличие даже небольшой делеции в этом гене нарушает механизм дифференцировки пола. В результате при нормальном кариотипе 46XY зародыш начинает развиваться как женский организм. По этой причине на ген SRY приходится наибольшее число мутаций, связанных с неразвитостью гонад. Кроме того, изменения этого гена вызывают инверсию пола.
Аномалии AZF-локуса
На Y-хромосоме также имеется особый участок, который контролирует процесс выработки сперматозоидов. Именно от этого зависит, насколько эффективным будет сперматогенез. Кроме того, состояние этого участка сказывается на свойствах сперматозоидов, таких как общее количество в эякуляте, способность двигаться, наличие структурных изменений и способность к оплодотворению. Только при наличии хорошо сформированных подвижных сперматозоидов мужской генетический материал может быть доставлен до яйцеклетки. Иными словами, о состоянии этого небольшого участка генетического кода зависит способность мужчины иметь детей.
При наличии в AZF-локусе аномалий процесс выработки сперматозоидов нарушается. В результате могут развиться азооспермия и олигозооспермия. При этих патологиях в эякуляте либо совсем не содержится сперматозоидов, либо их число сильно снижено.
Сам AZF локус делится на три части со специфическими задачами. Они именуются путем добавления индекса: AZFa, AZFb и AZFc. Возникшая делеция может удалять фрагмент отдельной части, либо ее целиком, либо захватывать сразу два региона. При полном удалении AZF развивается тяжелое поражение сперматогенеза. Частичные делеции могут проявляться по-разному. При этом на степень проявления патологии влияют размеры утраченного фрагмента и его расположение в локусе. Поэтому для прогностических целей крайне важно знать, в каком месте произошла делеция. Кроме того, эта информация может использоваться для правильного планирования семьи и проведения экстракорпорального оплодотворения.
Если при делеции был удален весь локус или любой из регионов с индексами a/b, то у мужчины не могут быть получены жизнеспособные сперматозоиды. Если делецию можно описать формулой AZFb/AZFb+, то развивается азооспермия из-за тяжелых нарушений процесса формирования сперматозоидов.
Делеции участка AZFc приводят к проявлению патологических симптомов различной степени тяжести. В том числе возможно развитие олигоспермии, которая в принципе допускает зачатие. В 50-70 процентах от общего числа подобных случаев возможно получение сперматозоидов для дальнейшего использования в методах искусственного оплодотворения. Частичная делеция региона AZFс может выражаться в форме различных нарушений от нормозооспермии до азооспермии.
Все делеции в AZF-локусе, вызывающие ту или иную патологическую ситуацию, являются причинами мужского бесплодия. Определение мутации возможно путем гистологического анализа семенной жидкости. При этом необходима остановка созревания сперматозоидов или обнаружение незрелых сперматозоидов. Для получения точных данных о делециях в AZF-локусе используется ПЦР 6 маркеров, которые относятся к отдельным участкам локуса.
Синдром Ангельмана
При синдроме Ангельмана развивается характерный набор патологических изменений. В частности, отмечается задержка психологического развития, сопровождающаяся проблемами со сном, частыми хаотическими движениям (больше руками), постоянными улыбками и смехом.
Патология развивается при отсутствии некоторых генов, расположенных на 15 хромосоме. При этом обязательным условием является передача мутантной копии гена от матери. Если поврежденная хромосома будет унаследована от отца, то разовьется синдром Прадера-Вилли. Кариотип обычно нормальный (46XX и 46XY для девочек и мальчиков соответственно). Различные независимые исследования указывают на связь болезни с геном UBE3A, который в норме обеспечивает выработку ферментного компонента в сложной системе деградации белков.
Частота появление синдрома составляет примерно 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных (показатели отличаются у различных ученых).
Характерными особенностями больных с синдромом Ангельмана являются следующие признаки:
· проблемы с питанием, начинающиеся еще во время грудного вскармливания, поскольку дети плохо набирают вес (распространенность признака порядка 75 процентов);
· заторможенное развитие навыков общей моторики, то есть дети позже других начинают сидеть и ходить;
· для всех детей характерны нарушения речевого развития;
· больные обычно понимают больше, чем в состоянии выразить при помощи ограниченного словарного запаса;
· часто заболевание сопровождается дефицитом внимания и гиперактивностью;
· проблемы с обучением в обычной школе;
· у 80% заболевших развивается эпилепсия, сопровождающаяся заметными на электроэнцефалографии нарушениями; ученые полагают, что заболевание эпилепсией носит вторичный (симптоматический) характер.
· выполнение необычных движений, к которым относятся произвольные хаотические движения конечностями, мелкий тремор;
· возникновение приступов смеха при отсутствии видимых причин;
· характерная ходьба на негнущихся ногах, из-за которой возникло сравнение с марионетками;
· уменьшенная по сравнению со средними размерами голова, часто с уплощенным затылком;
· в некоторых случаях встречаются своеобразные запоминающиеся черты лица – широкий рот с редко расположенными зубами, выдвинутый вперед подбородок с выпущенным наружу языком;
· различные нарушения сна;
· примерно в 40 процентах случаев развивается косоглазие;
· порядка 10% больных также страдает от искривления позвоночника;
· высокие температуры воспринимаются с повышенной чувствительностью;
· наибольшего комфорта обычно достигают в воде (к примеру, в ванной)
Как правило, синдром определяется при помощи методов молекулярно-генетической диагностики по 15 хромосоме. Показанием к проведению тестирования для новорожденного является пониженный мышечный тонус (гипотонус), заметное отставание в развитии речи и мелкой моторики. Кроме того, на заболевание могут указывать мелкий тремор, порывистые беспорядочные движения, передвижение на негнущихся ногах.
Анализ может проводиться через флуоресцентную гибридизацию in situ, метилированием ДНК в области 15q11-q13. Также можно проверить мутации в импринтинговом центре и в гене UBE3A.
Поскольку заболевание обусловлено генетическим нарушением, адекватного и действенного способа лечения для него не имеется. Выполнение лечебных мероприятий, таких, как массаж для больных с гипотонусом, позволяет повысить качество жизни.
Синдром Прадера-Вилли
Это заболевание определяется той же самой генетической мутацией, что и для синдрома Ангельмана. Отличие состоит в том, что при этом нарушение наследственного материала получается со стороны отца. Кариотип соответствует нормальному (46XX или 46XY). По распространенности (1 случай на 12-15 тысяч новорожденных) примерно совпадает с распространенностью синдрома Ангельмана.
Характерными признаками синдрома Прадера-Вилли являются следующие симптомы:
· в пренатальный период малая подвижность плода;
· часто встречается неверное положение плода;
· возможна дисплазия тазобедреных суставов;
· к двум годам может проявиться склонность много есть (больше нормы), что приводит к ожирению;
· низкий мышечный тонус (гипотонус), сочетающийся с нарушенной координацией движений;
· стопы и кисти обычно маленькие, кроме того характерен невысокий рост;
· формирование косоглазия и сколиоза;
· отмечают повышенную сонливость;
· плотность костей находится на более низком уровне, чем у здоровых людей;
· слюна густая, обычно состояние зубов плохое;
· недостаточная функция половых желез, вызывающая в итоге бесплодие;
· позднее по сравнению со сверстниками половое созревание;
· больные позже учатся говорить, отстают в психическом развитии;
· внешние признаки включают выраженную переносицу, узкий и высокий лоб, миндалевидную форму глаз, узкие губы.
В большинстве случаев у человека с мутацией насчитывается от одного до пяти признаков заболевания.
Диагностика заболевания проводится путем молекулярно-генетического тестирования, на которое направляются дети с пониженным мышечным тонусом. Зачастую вместо верного диагноза определяется более распространенный «синдром Дауна». Опытный генетик, достаточно часто встречающийся с проявлениями синдрома Прадера-Вилли способен диагностировать его по комплексу внешних признаков.
Синдром лиссэнцефалии Миллера — Дикера
При синдроме лиссэенцефалии Миллера – Дикера причиной патологических изменений является делеция некоторых генов в локусе 17p13. При этом больше всего страдает центральная нервная система. Наряду с лиссенцефалией (сглаживание находящихся на поверхности мозга извилин из-за нарушения деятельности гена PAFAH1B1) отмечается сокращение числа кортикальных слоев. Если в норме их насчитывается 6 штук, то у больных можно обнаружить только 4. Сопутствующими признаками является заметное изменение форм лица. Кроме того, больные медленно растут. Попытки интеграции в общество осложняются множественными патологиями сердца, желудочно-кишечного тракта, почек. Если при заболевании происходит делеция гена 14-3-3 эпсилон, то синдром проявляется значительно тяжелее.
Аниридия
При аниридии нарушается нормальное строение глаза: в органе зрения отсутствует радужная оболочка. Кроме того, часто развиваются сопутствующие патологические изменения, такие как макулярная гипоплазия и гипоплазия зрительного нерва, изменения роговицы, катаракта. Острота зрения заметно падает, попытки коррекции не приносят существенных результатов. Развивается светобоязнь и горизонтальный нистагм. В некоторых случаях отмечается появление врожденной глаукомы.
Причиной заболевания является нарушение функционирования гена PAX6 из короткого плеча 11 хромосомы. Кодируемый им белок приводит к запуску ряда процессов, которые управляют процессом правильного формирования органов зрения и ряда других структур. Примечательно, что ген очень консервативен: отличие форм PAX6 у человека и данио рерио составляет менее 5%, несмотря на расхождение эволюционных линий примерно 400 млн лет назад.
Заболевание относится к группе аутосомно-доминантных патологий. В случае гомозиготности по мутантной копии гена PAX6 негативный эффект на организм возрастает, что вызывает множественные нарушения в работе органов зрения. Кроме того, поражается ЦНС, что приводит к летальному исходу.
Лечение направлено на сглаживание симптомов. Для визуальной имитации зрачка рекомендуется использовать специальным образом окрашенные линзы. Возможно восстановление зрачка путем реконструктивной пластической операции.
Синдром Ди Джорджи
При синдроме Ди Джорджи у больных отмечается наличие врожденной формы аплазии паращитовидных желез и тимуса. Является разновидностью идиопатического изолированного гипопаратиреоза. Встречается достаточно редко.
При этом заболевании патологические изменения касаются околощитовидных (паращитовидных) желез, у которых отмечается дисгенез или агенезия. Вилочковая железа (тимус) отсутствует от рождения. В результате сочетания таких патологий происходит резкое снижение числа Т-лимфоцитов, формируется иммунологическая недостаточность. Кроме того, этот синдром сопровождается формированием врожденных аномалий крупных сосудов.
Заболевание является аутосомным и определяется наличие мутации в 22 хромосоме. В большинстве случаев причиной является спорадическая делеция 22q11 (реже микроделеция 22q11.2). Наследование происходит по доминантному принципу, с полом не связано. Некоторые авторы не соглашаются с такой характеристикой и приводят аргументы в пользу аутосомно-рецессивного типа, обладающего различной эспрессивностью.
Для заболевания характерно нарушение процесса эмбриогенеза 3-4 жаберных карманов, что приводит к нарушению закладки вилочковой железы и паращитовидных желез.
В клинике наиболее постоянными симптомами являются кандидомикоз и гипопаратиреоз, довольно часто сопровождающиеся нарушением процесса формирования рта, носа и ушей.
Тимус из-за нарушения развития в эмбриональном периоде остается неразвитым. Эпителий тимуса не обеспечивает нормального процесса развития Т-клеток. В итоге формируется специфическая форма иммунодефицита, при которой ослабляется гуморальный иммунный ответ и ответ на клеточном уровне. Если у ребенка имеется подобное патологическое нарушение иммунитета, то он будет обладать повышенной чувствительностью к инфекциям бактериального, вирусного и грибкового происхождения.
Синдром может протекать в форме генетически обусловленного отсутствия паращитовидных желез или изолированной недостаточности околощитовидных желез – в сопровождении гипокальциемических судорог, которые начинаются от рождения. Иммунологическая недостаточность приводит к появлению различных инфекционных заболеваний. Как правило, совокупность симптомов вызывает сердечную недостаточность. Кроме того, летальный исход вызывают инфекционные болезни.
Диагностика синдрома предполагает выявление типичных для синдрома патологий: искажения формы лица и черепа, наличие иммунологической недостаточности, аплазии тимуса, дисгенезии или агенезии паращитовидных желез. Ярче всего при заболевании проявляются кандидомикоз и гипопаратиреоз.
Ретинобластома
Ретинобластомой называют злокачественную опухоль сетчатки глаза. Процесс развития начинается обычно в детском возрасте, причем исходным материалом являются ткани эмбрионального происхождения. Пиковая фаза приходится на двухлетний возраст.
Практически все известные случаи выявляются в течение первых 5 лет жизни.
Причиной заболевания в большинстве случаев является мутация в генетическом материале. При этом необходимо наличие генетической обусловленности за счет наличия мутантной версии гена Rb, полученной по наследству. Вторая мутация, вызывающая появление опухоли, происходит в ретинобласте.
Существует небольшая вероятность, что у родителей, которые переболели ретинобластомой, могут родиться дети с отсутствием патологического изменения.
Отмечаются односторонние и двусторонние случаи ретинобластомы. По статистике для двусторонней формы вероятность наследственного происхождения заметно выше.
Симптомы заболевания включают боль в глазах, свечение зрачка, а также потерю зрения. Выявить их у маленького ребенка очень и очень трудно.
Диагностика обычно проходит в форме обследования под наркозом с применением УЗИ, КТ и МРТ. Достаточно распространенным приемом является биопсия красного костного мозга и спинномозговая пункция. По тяжести симптомов выделяется 5 групп.
Существует два эффективных метода лечения. При криотерапии и фотокоагуляции остается возможность сохранить и зрение, и сам глаз. Осложнения при их использовании возникают редко. Тем не менее, если возникнет рецидив, лечение потребуется повторить в той же форме. Обычно криотерапия используется в случаях, когда поврежден передний отдел сетчатки. Для заднего отдела более предпочтительным вариантом представляется фотокоагуляция.
Важность своевременной диагностики, в том числе пренатальной
Несмотря на минимальные изменения в генетическом материале, микроделеционные заболевания оказываются не менее опасными для здоровья человека, чем масштабные изменения. Поэтому важно вовремя определить наличие потенциально опасных мутаций. Благодаря пренатальной диагностике родители еще до момента родов могут убедиться, что у ребенка отсутствуют тяжелые генетические патологии. Постоянное совершенствование методов диагностики делает эти методы проверки все более эффективными и доступными.