Моноклональная популяция в лимфоцитов что это
Моноклональная популяция в лимфоцитов что это
Усилиями отечественных и зарубежных авторов достигнуты большие успехи в изучении онкогенетики В-ХЛЛ, согласно которым характер клинического течения заболевания, эффективность использования методов комплексной полихимиотерапии и прогнозирования патологии определяется, в частности, особенностями мутаций, затрагивающими те или иные структурные компоненты генома малигнизированных клеток [1; 4; 7; 8]. Несмотря на вышеуказанное, принципы генетической детерминации В-ХЛЛ в динамике развития патологии до сих пор остаются в значительной мере невыясненными, что затрудняет использование показателей экспрессии CD-маркерных молекул в качестве диагностических и прогностических критериев заболевания.
Целью настоящего исследования явился мониторинг экспрессии маркерных молекул на лимфоцитах крови при В-ХЛЛ и установление их взаимосвязи с динамикой сдвигов клеточного состава периферической крови. Систематизация существующих представлений в комплексе с полученными нами результатами исследований характера экспрессии маркерных молекул на клетках лимфоидной ткани позволит расширить традиционные принципы и методы классификации стадийности указанной патологии, а также оценки эффективности комплексной терапии заболевания и прогнозирования его течения.
Материал и методы исследования
Для решения поставленной задачи проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 60 больных с В-ХЛЛ на различных стадиях развития патологии, находящихся на обследовании и стационарном лечении в клинике профпатологии и гематологии г. Саратова в период с 2007 по 2015 год. Больные рандомизированы в 4 группы наблюдения в соответствии со стадией заболевания по классификации Rai K.R., 1975 [1; 4; 7].
Верификация диагноза осуществлялась с использованием традиционных методов диагностики: изучения анамнестических данных, мониторинга показателей периферической крови (с помощью гематологического автоматического анализатора Micros-60 (ABX, Франция)), компьютерной томографии, рентгенологического и ультразвукового исследования, изучения миелограммы. Исследование характера экспрессии маркерных молекул (CD19, CD5, CD20, CD23, CD38) на лимфоцитах периферической крови проводилось на проточном цитометре Facs-Calibur (BD, США, 2006) с использованием стандартной панели моноклональных антител для типирования ХЛЛ.
Математическая обработка данных выполнена с применением современных статистических прикладных программ Microsoft Office: пакеты Excel и Microsoft Graf, Statistica 6.0 (Stat Soft Inc.). Данные в тексте представлены в виде медиан с указанием интерквартильного диапазона (25—75-й процентили). Для межгруппового сравнения использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни, точный Z-критерий Фишера и показатель достоверности р; оценка различий проводилась по общепринятому порогу значимости (p
Новое понимание моноклонального лимфоцитоза В-клеток
Аканиши c Петит: Казуюки Симидзу
Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL) является предраковым состоянием, характеризующимся наличием менее 5000 / мкл циркулирующих клональных В-клеток у здоровых людей. Три подкатегории были идентифицированы в соответствии с иммунофенотипическими особенностями: CLL-подобный, CD5 (+) атипичный и CD5 (-) MBL. CLL-подобный MBL является, безусловно, наиболее частой и наиболее изученной категорией, и далее делится на низкий процент [LC] и высокий уровень [HC] MBL на основе значения отсечки 500 / мкл клональных B-клеток. LC-MBL обычно остается стабильным и, вероятно, не представляет собой по-настоящему предраковое состояние, а скорее возрастное иммунное старение. С другой стороны, HC-MBL тесно связан с CLL-Rai0, несущим сходный иммуногенетический профиль, и связан с ежегодным риском прогрессирования к CLL, требующему терапии со скоростью 1,1%. В настоящее время нет воспроизводимых факторов для оценки риска прогрессирования в ХЛЛ. CD5 (-) MBL характеризуется иммунофенотипом, согласующимся с маргинальным происхождением зоны, и проявляет много сходства с лимфомами маргинальных зон (MZL), главным образом селезеночной MZL. Значение отсечки 5000 к / мкл клональных В-клеток, вероятно, не может быть применено в CD5 (-) MBL, требуя нового определения для описания этих случаев.
Многопараметрический анализ проточной цитометрии значительно увеличил чувствительность для обнаружения небольших клонов B-клеток у здоровых людей 5. Для обозначения этого открытия в литературу вошли различные термины. В 2005 году Международный семейный консорциум CLL обобщил литературу, предложил некоторые диагностические критерии для определения этого лица и установил термин «моноклональный В-клеточный лимфоцитоз» (MBL) [8]. MBL характеризуется бессимптомным моноклональным расширением 44 лет), исследовала связь между частотой CLL-подобных MBL и объемом анализируемой пробы. Основываясь на этой модели, они предположили, что частота случаев MBL повысится до 100% для пациентов старше 70 лет, когда было проанализировано более 45 мл периферической крови [7]. В недавнем исследовании в 2098 году здоровые доноры крови с использованием 6-цветной проточной цитометрии и анализ по меньшей мере 500000 событий дали общую распространенность 7,1% [13]. Распространенность была выше у мужчин, чем у женщин, и возрастала с возрастом в обоих полах. За каждые 10 лет в распространенности МБЛ среди мужчин наблюдалось
1,4 раза, начиная с 6,0% в группе 45-64 лет и достигая 12,2% в 65-летней или более старшей группе.
MBL чаще встречается у родственников первой степени у пациентов с семейным ХЛЛ с показателем распространенности от 12% до 18% 15. Этот повышенный риск MBL особенно заметен у молодых людей в возрасте от 16 до 40 лет с 17-кратным относительным риском, предполагая, что существует наследственная аномалия, которая повышает восприимчивость к развитию MBL в гораздо более раннем возрасте, чем общая популяция. У родственников пациентов со спорадическим CLL общая распространенность была зарегистрирована в диапазоне 4%, как и у большинства людей. Однако у лиц в возрасте старше 60 лет из семей со спорадическим ХЛЛ риск МБЛ, по-видимому, значительно увеличивается (примерно на 16%), как и у родственников семейных случаев ХЛЛ [14].
В амбулаторных сериях распространенность MBL почти такая же, как и у общей популяции, если встречаются пациенты с нормальным уровнем крови [4, 5]. Однако в одном исследовании 2228 амбулаторных пациентов в возрасте 39-99 лет, которые были направлены для исследования лимфоцитоза, распространенность MBL была намного выше, в диапазоне 13,9% [11].
В исследованиях общей популяции большинство случаев MBL имеют очень низкое количество клональных В-клеток, обычно в диапазоне 0,1-10 / мкл, со средним числом клональных В-клеток 0,001 × 109 / л [20]. Напротив, случаи MBL, выявленные после исследования абсолютного лимфоцитоза, как правило, имеют клональные количества В-клеток выше 450 / мкл, в то время как средний абсолютный клональный уровень В-клеток составляет 2,939 / мкл [11, 18].
Основываясь на этой неоднородности размера клона В-клеток, MBL теперь подразделяется на две категории: высокоуровневый MBL (также известный как клинический MBL) и низкий MBL [20, 21]. В литературе для определения LC-MBL и HC-MBL была предложена величина отсечения 0,5 × 109 клональных B-клеток / L [20, 21]. Эта величина отсечения, по-видимому, имеет клиническую значимость, поскольку большинство случаев MBL содержат либо очень малочисленные клоны ( 0 демонстрировали не мутированные IgHV-гены на значительно более высокой частоте (
45%). Значительные различия были выявлены в отношении использования генов IgHV, а также репертуара гена Ig между LC-MBL и HC-MBL [12, 34, 35]. Репертуар гена IGHV LC-MBL демонстрирует выраженные различия по сравнению с HC-MBL и CLL-0, такими как подавленная частота генов IGHV1-69, IGHV4-34 и IGHV3-23 и избыточное представление генов IGHV4-59 / 61 [12, 34]. Последние гены обнаруживаются с повышенной частотой у пожилых людей, подтверждая, что LC-MBL может представлять собой аспект возрастной иммунной старения [42]. В отличие от LC-MBL, репертуар IGHV HC-MBL очень похож на репертуар мутантного CLL, поскольку гены IGHV3-07, IGHV3-23 и IGHV4-34 используются примерно в половине случаев [12, 34]. Недавнее исследование группы Orfao на основе 78 CLL-подобных MBL и 117 CLL-клонов показало, что некоторые закономерности использования IGHV-гена связаны со специфическими генетическими изменениями [35]. Основываясь на этих результатах, авторы идентифицировали три различные группы: группу, включающую главным образом LC-MBL, обычно экспрессирующую ген VH3-23 без каких-либо или изолированных хороших прогнозов цитогенетических изменений, другая группа, которая в основном состояла из HC-MBL и CLL с расширенной стадией общее использование гена VH1-69 наряду с наличием плохих прогнозов цитогенетических изменений и третьей группой с промежуточными признаками. Другим важным различием между LC-MBL и HC-MBL является вывод о том, что стереотип BcR чрезвычайно редок в LC-MBL, в отличие от HC-MBL и CLL, в которых стереотипия BcR является отличительной особенностью, присутствующей почти в одной трети пациентов [34, 43].
Все вышеприведенные выводы также подтверждают мнение о том, что LC-MBL не представляет собой действительно прелейкемическое состояние, но, более вероятно, физиологический процесс возрастного иммунного старения, несмотря на то, что он является клональным. HC-MBL, с другой стороны, демонстрирует значительное сходство с CLL-0 как на клиническом, так и на биологическом уровне [18, 25]. В крупнейшей опубликованной сегодня серии, в том числе 333 CLL-подобных MBL, HC-MBL демонстрировали ту же частоту немотализованных перегруппировок (
20%), что еще больше подтверждает возможность того, что эти два объекта имеют общий иммуногенетический профиль.
Большинство CLL-подобных случаев MBL демонстрируют ленивый и стабильный клинический курс. Однако небольшая часть случаев HC-MBL в конечном итоге перейдет в CLL. С другой стороны, было показано, что фактически всем CLL предшествует MBL [3]. Поскольку только меньшинство MBL действительно будет развиваться в CLL, требующее терапии, важно иметь возможность различать при диагностике эти редкие случаи, которые в конечном итоге перерастут в злокачественное расстройство. Понимание ключевых механизмов, связанных с расширением клонов MBL, может помочь в лучшем понимании естественной истории болезни и изменить наши стратегии для правильного управления предраковыми состояниями B-клеток. Учитывая тот факт, что цитогенетические аномалии обычно обнаруживаются даже в LC-MBL, существует вероятность того, что их роль может быть очень ограниченной или даже отсутствовать на ранних этапах развития MBL [34, 41]. Основные механизмы, ответственные за разработку и эволюцию MBL в CLL, пока не известны. Интересно, что LC-MBL остается стабильным, несмотря на то, что пролиферативные стимулы, такие как стойкая Ag-индуцированная активация BCR, приводят к приобретению генетических аберраций. Напротив, в HC-MBL существует, вероятно, генетическая предрасположенность, приводящая к быстрому переходу от LC-MBL к фазе HC-MBL / CLL [34]. Автономные генетические аномалии (например, одна мутация), влияющие на одни и те же или параллельные критические сигнальные пути, могут дополнительно поддерживать и усиливать начальное клональное расширение [41]. Среди этих множественных патофизиологических механизмов прогрессирования MBL к CLL стимуляция антигена играет важную роль. В литературе имеются доказательства наличия связи между инфекциями и повышенным риском развития ХЛЛ [44, 45].
Недавно было предложено, чтобы микроРНК (miRs) участвовали в переходе от моноклонального В-клеточного лимфоцитоза (MBL) к CLL [52]. В исследовании Ferrajoli et al. тест miR-15a / 16-1, miR-21 и miR-155 в очищенных В-клетках нормальных индивидуумов, людей с MBL и пациентов с CLL, обнаружили, и тем более в В-клетках у пациентов с ХЛЛ, по сравнению с В-клетками у нормальных индивидуумов, и поддерживали использование клеточных и плазменных уровней miR-155 в качестве биомаркеров для риска прогрессирования у лиц с МВЛ [53].
В нескольких исследованиях было доказано существование многоклеточной функции в значительной части случаев MBL (до 20%) [22]. Недавнее исследование показало, что B-клеточный рецептор клонов B-клеток из многоклеточных случаев представляет несколько более высокую степень гомологии HCDR3, чем клоны B-клеток из моноклональных случаев, в сочетании с уникальными гематологическими (например, более низкими значениями B-лимфоцитов) и цитогенетические (например, более низкая частота цитогенетически измененных клонов), обычно связанные с более ранними стадиями заболевания. Основываясь на этих выводах, авторы поддержали антиген-ориентированную природу таких многоклеточных экспансий В-клеток с потенциальным участием множественных антигенов / эпитопов [54].
Вывод из вышеуказанных исследований заключается в том, что прогрессирование MBL в CLL, вероятно, включает в себя множественные патофизиологические механизмы, включая критические мутации генов и стимуляцию микроокружением, а также генетический фон с ХЛЛ [41].
В настоящее время проводятся активные исследования в области молекулярного патогенеза и прогрессирования MBL до CLL. Значительные успехи были зафиксированы до сих пор, чтобы лучше понять клинические аспекты этой организации. В настоящее время все еще остается дебатом, который является лучшим значением отсечки B-клеток и биологическими или цитогенетическими факторами для прогнозирования риска прогрессирования. Дальнейшие исследования необходимы для определения факторов с прогностическим значением, которые позволили бы нам выявить ранние случаи MBL с высоким риском прогрессирования в CLL, требующие терапии. С другой стороны, среди случаев CLL-0 значительная часть не будет развиваться. В идеале, в будущем категория клинических MBL может применяться для всех этих случаев (MBL и CLL-0) без риска прогрессирования (независимо от их количества MBL) и стратифицировать в группу CLL-0 только те случаи, когда тенденция к прогрессу [41].
В соответствии с рекомендациями по оценке MBL при диагностике не требуются исследования изображений [8]. Это вызывает озабоченность по поводу возможности того, что по крайней мере часть случаев, классифицированных как MBL, на самом деле может представлять собой небольшую лимфоцитарную лимфому [55] с узловой нагрузкой, не проявляющейся при физическом обследовании (например, внутрибрюшная лимфаденопатия). Имеются ограниченные данные, оценивающие эту тему. В серии Scarfo et al. подавляющее большинство (155/165) исследований визуализации случаев HC-MBL были отрицательными, утверждая против этой гипотезы [19]. Дальнейшие исследования необходимы для уточнения роли исследований изображений в не-CLL-подобном MBL.
Некоторые из общих исследований популяции для идентификации MBL были выполнены у доноров крови [10, 13]. В последнее время Shim et al. сообщают, что MBL является неожиданно распространенным явлением у здоровых доноров крови в диапазоне 7,1% [13]. Это открытие вызывает опасения относительно потенциального риска передачи предракового состояния реципиентам переливания крови [56]. Учитывая тот факт, что существует повышенный риск развития В-клеточной злокачественности, особенно в ХЛЛ, при переливании крови [57], очень важно прояснить эту проблему. Поскольку LC-MBL обычно не ассоциируется с риском прогрессирования, продукты крови от таких доноров, вероятно, приемлемы. Потенциальный риск в основном включает доноров крови с HC-MBL. Поэтому вопрос заключается в том, должны ли доноры с легким лимфоцитозом проходить скрининг на MBL. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие исследования. До тех пор рекомендация Shim et al. поскольку консервативный подход к переливанию крови оправдан [13].
Последствия для аллогенной трансплантации значительно сложнее, чем донорство крови, особенно если трансплантат предназначен для пациента с ХЛЛ. Распространенность MBL особенно высока у родственников семейных случаев CLL, достигающих 18% в некоторых исследованиях [15]. Учитывая эту высокую заболеваемость, вероятно, разумно рекомендовать, чтобы потенциальные доноры Sibling, совместимые с HLA, для пациентов с ХЛЛ были протестированы на наличие MBL или раннего CLL [58]. В настоящее время имеются ограниченные данные, оценивающие риск передачи MBL получателям и влияние на общую выживаемость после трансплантации.
Клиницисты обычно сталкиваются с трудностями в отношении того, как информировать и следить за лицом с диагнозом MBL. Наиболее разумная стратегия для случаев HC-MBL заключается в том, чтобы убедить их, что MBL не является злокачественной сущностью и что риск прогрессирования в CLL является низким, но не является незначительным, что указывает на ежегодную консультацию гематологов с полным количеством клеток крови и физическое обследование [31, 41]. Для LC-MBL, который идентифицирован в общих исследованиях популяции после применения методов высокочувствительной проточной цитометрии, риск прогрессирования в CLL очень низкий, если таковой имеется. Исходя из этих данных, было бы целесообразно не информировать отдельных лиц о наличии MBL и не запрашивать мониторинг [34, 41].
На основании приведенных выше данных можно сделать следующие комментарии. CLL-подобный MBL является довольно распространенным состоянием, по меньшей мере в 100 раз чаще, чем CLL. На основе абсолютного количества клональных B-клеток MBL далее делится на MBL с низким и высоким уровнем. Не все MBL несут тот же риск клинической прогрессии. Абсолютное количество клональных В-лимфоцитов является единственным доказанным прогностическим фактором до сих пор для выявления риска прогрессирования MBL в ХЛЛ. Новые данные о биологии MBL могут помочь лучше распознать подмножество MBL, которые с большей вероятностью будут развиваться из этих случаев без склонности к прогрессированию. LC-MBL ( 0.
Данные о клинических аспектах и биологическом значении не-CLL-подобных MBL ограничены. Non-CLL-подобный MBL обычно подразделялся на две основные группы: CD5 (-) MBL и нетипичный CD5 (+) MBL. Атипичный MBL отображает положительность CD5 наряду с более высокой экспрессией CD20 и других иммунофенотипических признаков, отличных от типичных CLL-подобных клеток MBL 4, напоминающих иммунофенотип мантийно-клеточной лимфомы. В большинстве случаев CD5 (-) MBL клональные В-клетки отображают либо неклассифицируемую, либо маргинальную зону лимфома (MZL-), как иммунофенотип. Однако следует учитывать, что, хотя большинство клонов лимфомы маргинальной зоны являются CD5 (-), иногда CD5 является положительным.
Частота не-CLL-подобных MBL значительно ниже, чем у CLL-подобных MBL, включающих менее 20% случаев MBL. В исследованиях общего населения распространенность варьирует от менее 1% до 2%, в зависимости от чувствительности используемой проточной цитометрии [4, 5]. Частота не-CLL-подобных MBL увеличивается с возрастом. Nieto et al. обнаружил прогрессивно более высокую частоту случаев, отличных от CLL-подобных случаев MBL, среди населения в возрасте от 40 до 59 лет до 5,4% среди лиц старше 80 лет с преобладанием мужчин [59].
Клиническое течение MBL с низким уровнем отсчета обычно является ленивым без признаков прогрессирования открытой лимфомы. Исследование Fazi et al., Которое включало только случаи MBL с низким числом случаев, показало, что CD5 (-) MBL имеет тенденцию быть переходным в значительной части случаев (3/9) [33]. Эти результаты отличаются от результатов, опубликованных в серии из 12 атипичных CLL и CD5 (-) MBL, повторно оцененных через 12 месяцев после первого иммунофенотипического анализа [59]. Все клоны были подтверждены и даже показали значительное увеличение медианной концентрации клональных В-клеток без прогрессирования до открытой лимфомы. Кроме того, в последнем исследовании было показано, что значительная часть случаев, отличных от CLL-подобных MBL (4/13), демонстрирует биклональность.
Биология и клиническое значение клинического не-CLL-подобного MBL только недавно были исследованы. Только ограниченная серия пациентов занимается этой проблемой. Amato et al. сообщили о 7 случаях с CD5 (-) не-CLL-подобным клонированным В-клеточным лимфоцитозом с абсолютным количеством лимфоцитов в диапазоне от 3600 до 9400 / мкл [60]. Клональное население составляло от 95% до 99% В-клеток. Средний возраст при постановке диагноза составил 72,6 года. Соматические гипермутации гена IGHV были обнаружены в 6 из 7 случаев с различным репертуаром гена VH, чем у ХЛЛ. Кроме того, в 5 из 6 случаев были обнаружены цитогенетические аберрации: 2 случая с изохромосомой 17q, которые привели к потере р53 и 2 других случая, которые отображали клоны с аномалиями 7q. В этих последних случаях не было доказательств основной лимфомы маргинальной зоны селезенки. В течение периода наблюдения от 4 до 16 лет не было признаков прогрессирования открытой лимфомы. Лимфоцитоз был постоянным, но не прогрессировал.
В 2010 году наша группа описала сущность, представляющую инфильтрацию костного мозга и вовлечение крови лимфоцитами CD5 (-) маргинальной зоны без какой-либо другой локализации заболевания, которая была названа первичным костным мозгом MZL (PBMMZL) [61]. Было проанализировано 23 случая; 16 из них представлены лимфоцитозом. Все пациенты, включенные в это исследование, подверглись оценке костного мозга, компьютерной томографии всего тела и гастроскопии. Клеточные лимфоциты были гетерогенными, состоящими в основном из небольших лимфоцитов, смешанных с лимфоцитами среднего размера с ядерными углублениями и моноцитоидами и ворсистыми лимфоцитами в различных пропорциях. Иммунофенотип крови выявил популяцию клоновых B-клеток с сильной экспрессией CD20 и CD79a и умеренной или сильной экспрессией поверхностной легкой цепи; примерно половина случаев также выражали маркеры CD23 и CD11c, тогда как все случаи были отрицательными для антигена CD5. Парапротеинемия наблюдалась почти в половине случаев, главным образом IgG или IgM на разных уровнях. Костный мозг всегда был инфильтрирован, но была высокая степень инфильтрации (10-90%, медиана 25%). Результаты вышеупомянутого исследования показали, что CD5 (-) MBL проявляет много общего с лимфомами маргинальных зон, главным образом, формой селезенки.
В целях дальнейшей оценки этих результатов мы провели сравнительное исследование селезеночной маргинальной лимфомы зоны (SMZL) и CD5 (-) MBL, которая показала, что CD5 (-) MBL проявляет сходные особенности с SMZL в отношении морфологии лимфоматозных клеток, инфильтрации костного мозга образцом и иммунофенотипическими данными [62].
Основываясь на этом анализе, мы вскоре столкнулись с трудностями охарактеризовать и расслоить случаи, когда количество клональных B-клеток составляет более 5000 / мкл, что нельзя охарактеризовать как MBL, поскольку в настоящее время ни один признанный объект не включает такие случаи.
В целях дальнейшего изучения этой проблемы мы провели анализ 44 случаев с CD5 (-) клональными В-клетками [63]. 22 из них были представлены менее чем 5 000 / мкл клональных В-клеток (средний абсолютный подсчет клоновых В-клеток составлял 1123 / мкл) и его можно было формально охарактеризовать как MBL, в то время как в других 22 случаях было представлено более 5000 / мкл клональных В-клеток (средний счет составлял 6096 / мкл) и не мог быть классифицирован по признанной сущности. Для описания этих случаев мы приняли термин «CD5-моноклональная лимфопролиферация В-клеток». Между двумя группами не было обнаружено различий в отношении морфологии лимфоматозных клеток, иммунофенотипа, картины и степени инфильтрации костного мозга. Оценка костного мозга показала переменную степень инфильтрации (медиана 25%, диапазон 580%), в то время как структура инфильтрации была смешанной в большинстве случаев, а внутрисинусоидальная инфильтрация проявилась в одной трети случаев (рис. 1 ( a), 1 (b) и 1 (c)). Иммуногистохимия показала сильное выражение CD20 наряду с негативностью для CD5 во всех случаях, тогда как DBA-44 была положительной примерно в половине случаев. Анализ состояния мутации IgHV и использования гена VH проводили в 20 случаях. Unmutated VH гены были замечены только в 25% случаев, в то время как VH4-34 * 01 был наиболее часто используемым VH-геном. Различия наблюдались только в отношении клинического течения этих двух подкатегорий: в случае 5000 / мкл после медианного наблюдения в течение 48 месяцев (диапазон 7-154) у 10 был стабильный CBC, у 9 был постепенный рост ALC, 3 прогрессировали, а у 2 — разрешение лимфоцитоза 6 и через 24 месяца после постановки диагноза, соответственно. У двух из 3 прогрессирующих пациентов развились цитопения 57 и 79 месяцев после постановки диагноза, соответственно, в то время как у 1 пациента была развита минимальная спленомегалия и панцитопения 130 месяцев спустя. Этих 3 пациентов лечили ритуксимабом и получали полный ответ. Эти данные показали, что CD5-MBL проявляет много общего с лимфомами маргинальных зон и что случаи с более чем 5000 / мкл клональными В-клетками могут проявлять более агрессивный клинический курс, чем типичные случаи MBL, вероятно, представляющие собой отдельную сущность. Лимфоплазматическая лимфома и IgM-подобные MGUS являются двумя другими сущностями, которые могут перекрываться с CD5 (-) MBL, по крайней мере, в ряде случаев, связанных с плазматической дифференцировкой и парапротеинемией.
Berger et al. использовали термин лейкемическая форма для того, чтобы охарактеризовать лимфомы с функциями MZL, которые не могут быть классифицированы ни в одной из подкатегорий MZL [64]. Наша группа использовала термин первичная лимфома маргинальной зоны костного мозга, чтобы описать эти случаи.
Цитогенетический анализ выявил аномальный кариотип в большинстве случаев (
70%), а комплексный кариотип был обнаружен у 23%. Наиболее часто используемые хромосомы включали 3, 12, 17 и 7. Наблюдалась высокая частота (27%) аберраций, связанных с хромосомой 7. Del7q, который является типичной аномальностью в селезеночной лимфоме маргинальной зоны, был обнаружен в 12,5% случаев MBL. Isochromosome 17q был идентифицирован в 16,6%. Большинство случаев CBL (> 70%) переносили соматически мутированные гены IGHV с преобладанием гена IGHV4-34. Мутация MYD-88 L265P была отрицательной во всех 45 изученных случаях. Клинический курс варьировался, причем медианное наблюдение составляло 5 лет; 85 пациентов остались с изолированным лимфоцитозом, а 17 случаев прогрессировали до открытой лимфомы. Пятнадцать из них развили спленомегалию, у одного развилась лимфома желудка MALT, а у одной развилась диффузная большая В-клеточная лимфома (DLBCL) кожи. Не было обнаружено различий между стабильными и прогрессирующими случаями клинических и лабораторных характеристик при постановке диагноза, степенью инфильтрации костного мозга, репертуаром гена IGHV и мутационным статусом, тогда как цитогенетические профили этих двух групп были различными. Исключения хромосомы 7q были ограничены устойчивой группой, а сложные кариотипы были более частыми в прогрессирующей. Исходя из вышеприведенного исследования, CBL тесно связана с лимфомами маргинальных зон и, в частности, с селезеночной формой: наличием ворсистых лимфоцитов, лимфоцитов с плазматической тороидальной дифференцировкой, интрасинусоидальной картины инфильтрации костного мозга, цитогенетическими аномалиями хромосомы 7q34 и развитием спленомегалии в значительной части случаев. В соответствии с этим исследованием был начат новый термин, который представляет собой клональный В-клеточный лимфоцитоз с маргинальными характеристиками зоны (MZ-CBL), чтобы включать случаи с CD5 (-) клональными В-клетками независимо от абсолютного числа, которые в противном случае выполняют все установленных критериев для диагностики MBL и предлагается включить в классификацию ВОЗ как временное учреждение.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать эту сущность, определить связь с SMZL и выделить большинство случаев MZ-CBL, которые останутся клинически стабильными по сравнению с теми, которые предназначены для прогресса. Кроме того, нет четких рекомендаций относительно процедур постановки диагноза. КТ-сканирование или ультрасонография для исключения узлового и особенно селезеночного расширения являются обязательными, в то время как обычный скрининг экстранодальных лимфом (например, гастроскопия) в отсутствие конкретных симптомов обычно не требуется. Исследование костного мозга является обязательным, поскольку оно предоставляет дополнительную диагностическую информацию. Поскольку прогрессирование заболевания может произойти, часто через много лет после его представления, случаи MZ-CBL требуют долгосрочного наблюдения [65].
На основе вышеупомянутых данных могут быть сделаны следующие комментарии: CD5 (-) MBL отображает функции, соответствующие появлению маргинальной зоны. Значение отсечки менее 5 000 мкл CD5 (-) клональных В-клеток не может применяться в не-CLL-подобном MBL, поскольку в отличие от CLL в настоящее время нет определенного объекта для включения случаев с более чем 5000 / мкл CD5 (-) клональных клеток крови. Термин MZ-CBL может лучше описывать не-CLL-подобные случаи с клональным B-клеточным лимфоцитозом, независимо от абсолютного количества клональных B-клеток, и его можно рассматривать как временную сущность, вероятно, под названием «первичный костный мозг» лимфома маргинальной зоны ». Большинство MZ-CBL представляют собой ленивый и стабильный клинический курс. Тем не менее, доля таких случаев может прогрессировать в явную лимфому, обычно SMZL. Наконец, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить эту сущность.
Авторы сообщают, что не существует конфликта интересов в отношении публикации этого документа.
Различные образцы инфильтрации костного мозга в CD5 (-) случаях MBL.
Распространенность MBL типа CLL в некоторых из более крупных серий.
Репрезентативные исследования риска прогрессирования HC-MBL и предлагаемые значения отсечения клональных B-клеток для прогнозирования риска прогрессирования.
Основные клинические, цитогенетические и молекулярные особенности CLL-0, CLL> 0, HC-MBL и LC-MBL.