Моноклональной секреции не выявлено что это значит
Моноклональной секреции не выявлено что это значит
Моноклональные иммуноглобулины и(или) их фрагменты являются маркерами миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, секретирующих В-клеточных лимфом, AL-амилоидоза и других лимфопролиферативных заболеваний. Выявление моноклональной секреции — одна из немаловажных компонент при диагностике этих состояний. Однако выявление парапротеина само по себе не равнозначно диагнозу В-лимфопролиферативного заболевания, а тем более не обусловливает назначение специального лечения.
С широким распространением иммунохимической диагностики, особенно высокоразрешающего электрофореза, стало ясно, что у 50—60 % пациентов с моноклональной гаммапатией в момент ее выявления отсутствуют какие-либо признаки В-клеточной опухоли. Это состояние принято обозначать как моноклональную гаммапатию неопределенного значения — МГНЗ (MGUS — Monoclonal Gammopathy of Undetermained Significance). МГНЗ характеризуется клинико-лабораторными признаками, в том числе иммунохимическими.
В частности, уровень парапротеина в сыворотке крови, как правило, ниже 35 г/л для IgG и 20 г/л для IgA и IgM, причем, что очень важно, уровень секреции стабилен в динамике, а продукция белка Бенс-Джонса отсутствует или крайне незначительна — менее 1 г в сутки.
При длительном наблюдении за больными установлено, что через 25 лет приблизительно у 40 % из них развиваются миелома, макроглобулинемия и другие родственные им заболевания. Интервал между выявлением парапротеина и развитием клинической картины заболевания составляет от 2 до 29 лет (в среднем 8,5—10,5 года при разных нозологических формах). В большинстве случаев (73 %) МГНЗ связана с продукцией моноклонального IgG. IgA найден в 11 %, IgM — в 14 % случаев.
У 14 % пациентов с моноклональной секрецией IgG клинические проявления возникли через 10 лет, у 29 % — через 20 лет наблюдения, с секрецией IgA — у 18 и 37 % соответственно. При секреции парапротеина класса М в 23 % случаев заболевание проявилось через 10 лет и в 52 % — через 20 лет.
Не существует каких-либо признаков, на основании которых в момент выявления МГНЗ можно было бы установить прогноз для каждого больного, поэтому всех пациентов относят к группе риска, подлежащей постоянному наблюдению. Появление значительной секреции белка Бенс-Джонса (более 1 г в сутки), нарастание уровня сывороточного парапротеина в динамике, угнетение синтеза нормальных иммуноглобулинов являются признаками развития злокачественного процесса.
Частоту повторных исследований определяют индивидуально, но в первое время их проводят не реже одного раза в 3 мес, тем более что иммунохимическое исследование абсолютно безопасно для пациента и относительно недорого.
Уровень секреции парапротеинов является одним из критериев при определении стадии миеломной болезни, поскольку позволяет оценить опухолевую массу по секреции маркерного белка. Это справедливо не для всех случаев миеломной болезни, особенно для миеломы Бенс-Джонса и D-миеломы, когда секреция может оставаться на следовом уровне даже при значительной массе опухоли.
Изменение уровня парапротеина в ходе лечения миеломы — один из ключевых моментов при оценке эффективности цитостатической терапии.
Помимо опухолевой секреции, иммунохимическое исследование позволяет охарактеризовать тип и степень протеинурии, а также определить уровень секреции поликлональных иммуноглобулинов, что помогает выявить сопутствующую нефропатию и гуморальный иммунодефицит, а также принять меры для предотвращения связанных с ними осложнений.
При некоторых заболеваниях наличие парапротеина имеет прогностическое значение. Например, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга в присутствии моноклонального IgG протекает, как правило, более благоприятно.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Моноклональной секреции не выявлено что это значит
Данный тест предназначен для обнаружения моноклонального иммуноглобулина (парапротеина) с помощью сочетания таких методов, как клинический электрофорез и иммунофиксация. В результате разделения белков сыворотки крови путем электрофореза парапротеин (также его называют М-пиком Или М-градиентом) претерпевает миграцию в виде компактной полосы, что делает его заметным на фоне других белков фракций. Метод иммунофиксации позволяет достоверно выявить моноклональный иммуноглобулиновый компонент и определить его абсолютное содержание в сыворотке крови.
Электрофоретическое разделение белков сыворотки крови, клинический электрофорез и иммунофиксация, скрининг болезни Рустицкого-Калера, скрининг миеломы, скрининг миеломатоза, скрининг ретикулоплазмоцитоза, скрининг генерализованной плазмоцитомы.
Синонимы английские
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Диагностика миеломной болезни проводится с помощью симбиоза двух методов исследования – клинического электрофореза и иммунофиксации – и заключается в выявлении присутствия парапротеина в сыворотке крови для его последующего типирования. С помощью данного исследования можно выявить не только миеломную болезнь, но и другие лимфопролиферативные заболевания, а также амилоидоз, полинейропатию, гемолитические анемии, криоглобулинемию, поражения почек.
Основным признаком данных заболеваний с точки зрения лабораторной диагностики является увеличение синтеза иммуноглобулина. Метод электрофореза позволяет разделить белки сыворотки крови и выделить иммуноглобулин – в результате расщепления он выделяется на фоне других белковых фракций в виде мигрирующей полосы. Этот иммуноглобулин называется парапротеином (также его называют моноклональным иммуноглобулином, М-пиком или М- градиентом). Именно он является онкомаркером при наличии у пациента гематоонкологических заболеваний.
Клинические проявления миеломной болезни связаны с разрушением костей – это могут быть патологические переломы, боли в костях, анемический синдром, снижение гемоглобина в крови, синдром гипервязкости, тромбозы и кровотечения. Разрушение костей приводит к увеличению количества кальция в крови, что в свою очередь влечет за собой кальциевые отложения в почках, легких и на слизистой желудка. Также при миеломной болезни наблюдаются частые бактериальные инфекции у пациента – это связано с падением количества нормальных иммуноглобулинов и нарушениями процесса образования антител.
Наличие множественной миеломы напрямую связано с пролиферацией плазмацитов, способных секретировать парапротеин или его фрагменты. На момент диагноза концентрация моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови чаще всего превышает 25 г/л. Контроль и наблюдение за изменением уровня концентрации парапротеина позволяет проводить мониторинг состояния пациента и оценку эффективности лечения миеломы. При наличии заболевания контрольные анализы для наблюдения за изменением уровня концентрации парапротеинана на фоне терапии должны проводиться каждые 3 месяца.
При миеломе парапротеин в сыворотке крови в 60 % случаев представлен IgG, 20 % приходится на IgA. Эти 20 % относятся к определению миеломы Бенс-Джонса – в этом случае необходимо также проконтролировать продукцию свободных легких цепей (каппа или лямбда) и их наличие в моче. Достаточно редко (в 2–4 % случаев) при наличии миеломы может также отмечаться присутствие биклонального парапротеина.
Лимфома, при которой активно продуцируется моноклональный IgM, называется макроглобулинемией Вальденстрема. При данном типе лимфомы опухолевые клетки диффузно распределяются в селезенке, костном мозге и лимфоузлах. Увеличивается вязкость крови и проявляется ряд клинических симптомов: слепота, спутанность сознания, склонность к кровоточивости, гипертензия, сердечная недостаточность – это связано с повышением концентрации моноклонального IgM до 30 г/л и более. При других типах лимфомконцентрация парапротеинов класса IgM обычно не превышает 30 г/л, хотя они и обнаруживаются у 20 % пациентов.
Помимо перечисленного, моноклональный парапротеин может быть обнаружен при некоторых неопухолевых заболеваниях. Это может быть эссенциальная криоглобулинемия, парапротеинемическая хроническая полинейропатия, холодовая гемолитическая анемия, АL-амилоидоз почек и внутренних органов, болезнь отложения легких цепей. Также парапротеин в сыворотке крови обнаруживается при болезни Кастелмана, POEMS-синдроме и микседематозном лишае.
В случае если парапротеинемия не прогрессирует во множественную миелому или другое заболевание в течение 5 лет, речь идёт о доброкачественной парапротеинемии. В этом случае концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.
Согласно статистике, парапротеинемия чаще всего выявляется у пациентов старше 50 лет. У лиц старше 65 лет выявляемость заболевания достигает 4-10 %. В большинстве случаев это бессимптомные моноклональные гаммапатии невыясненного значения (МГНЗ) – это парапротеинемия без других признаков онкогематологического заболевания. В этом случае не требуется постоянный мониторинг концентрации.
При выявлении парапротеинемии у пациентов моложе 50 лет необходимо проводить контрольные повторные обследования. Это связано с повышенным риском развития множественной миеломы. В случае обнаружения концентрации парапротеина выше 15 г/л необходимо провести ряд дополнительных исследований: электрофорез 24-часового образца мочи и иммунофиксация каждые 3-6 месяцев.
Для чего используется исследование?
Что означают результаты?
Референсные значения: парапротеина (IgG, A, M, каппа/лямбда) не обнаружено.
Парапротеин в сыворотке крови присутствует в случае наличия у пациента:
Отсутствие парапротеина в сыворотке крови позволяет практически полностью исключить вероятность диагноза «гаммапатия» (для подтверждения необходимо исключить присутствие белка Бенс-Джонса в моче).
Интерпретация результатов исследования не является диагнозом и содержит информацию для лечащего врача для использования информации наряду с другими источниками (анамнеза, истории болезни, других исследований).
Кто назначает исследование?
Онколог, терапевт, гематолог, нефролог, уролог.
1. Лапин С.В. Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. Издательство»Человек», СПб- 2010.
2. Tietz Clinical guide to laboratorytests. 4-th ed. Ed. Wu A.N.B.- USA,W.B Sounders Company, 2006,1798 p.
3. Conrad K, Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Organ Specific Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2011.
4. Conrad K, Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2007.
5. Gershvin ME, Meroni PL, Shoenfeld Y. Autoantibodies 2 nd ed./ Elsevier Science – 2006.
6. Shoenfeld Y., Cervera R, Gershvin ME Diagnostic Criteriain Autoimmune Diseases / Human Press – 2008.
Моноклональной секреции не выявлено что это значит
ММ — множественная миелома
ХЛЛ — хронический лимфолейкоз
MGUS — моноклональная гаммапатия неясного генеза
MW — макроглобулинемия Вальденстрема
Моноклональные гаммапатии (МКГП) характеризуются появлением в крови моноклональных иммуноглобулинов (Ig) или их фрагментов (парапротеинов), синтезируемых пулом аномальных В-лимфоцитов или чаще плазматических клеток костного мозга. Эти клетки происходят от одной родоначальной клетки и, таким образом, составляют единый клон (семью) клеток. Важнейшим признаком клональности этих клеток является продукция ими Ig одного класса, чаще G или A, с одним типом легких цепей (ЛЦ) — либо λ, либо κ, может отмечаться и гиперпродукция только ЛЦ — λ или κ.
Такие секретирующие клоны В-лимфоцитов или плазматических клеток называют «секретирующие лимфоплазмоклеточные дискразии (ЛПКД)», при этом МКГП (парапротеинемии) являются отличительным клиническим признаком этих дискразий.
Среди секретирующих вариантов ЛПКД к злокачественным неоплазиям относят множественную миелому (ММ), макроглобулинемию Вальденстрема (MW). Относительно более доброкачественными вариантами считают тлеющую миелому, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). Начальные стадии ЛПКД обозначают термином «моноклональная гаммапатия неясного генеза» (MGUS). MGUS привлекает в последние годы пристальное внимание клиницистов не только как предопухолевое клональное заболевание, практически всегда предшествующее развитию ММ и другим В-лимфоцитарным опухолям, но, что не менее важно, и как состояние, ассоциирующееся с заболеваниями терапевтического профиля, в частности болезнями почек. Поскольку повреждения тубулоинтерстициальной ткани и клубочков почек могут быть патогенетически связаны с моноклональным белком, который в большинстве случаев по объему отвечает критериям MGUS и, более того, представлен свободными ЛЦ Ig (FLC), то больных с MGUS в клинике внутренних болезней выявляют обычно нефрологи. Впервые R. Kyle и соавт. в 1978 г. ввели термин MGUS после того, как на основании большого клинического материала (1384 пациента) отметили, что пациенты с наличием в сыворотке крови небольшого количества моноклонального белка (М-протеина) в отсутствие симптомов имеют более высокий риск развития ММ, MW, AL-иммуноглобулинового амилоидоза [1]. В настоящее время установлено, что MGUS возникает примерно у 4,2% взрослых людей старше 50 лет, т. е. ее распространенность среди населения значительно выше, чем overt-плазма-В-лимфоцитарных неоплазм вместе взятых [2]. В течение многих лет MGUS может клинически не проявляться и не подвергаться злокачественной трансформации. Переход в миелому у пациентов с MGUS составляет примерно 1% новых случаев в год [3]. В настоящее время на новом методическом уровне показана возможность более детального прогнозирования дальнейшей злокачественной прогрессии этой начальной стадии ЛПКД.
Так, S. Rajkumar и соавт. [4] показали, что если уровень секреции моноклональных Ig не превышает 15 г/л и при этом секретируются IgG и не секретируются в избытке моноклональные свободные ЛЦ, то злокачественная трансформация в течение ближайших 20 лет произойдет лишь у 5% больных. Если наблюдается отклонение одного из представленных показателей (например, моноклональная секреция превышает 15 г/л или секретируются IgМ либо моноклональные свободные ЛЦ), то риск трансформации увеличивается в 5 раз, если двух показателей — то в 10 раз, отклонение же всех 3 показателей приведет через 20 лет к злокачественной трансформации в миелому у 58% носителей MGUS.
Из-за отсутствия высокочувствительных методов диагностики МКГП проблема MGUS длительно оставалась в тени проблемы ММ. В дальнейшем стали накапливаться данные о потенциальной патогенности моноклональных Ig и их фрагментов, составляющих основу MGUS, что обусловливает повреждение органов-мишеней с развитием прогрессирующей органной дисфункции. К заболеваниям, не принадлежащим к гематологическим опухолям, в ассоциации с олигосекреторной МКГП описаны иммуноглобулиновый AL/AH-амилоидоз, болезнь отложения моноклональных Ig и их фрагментов, чаще легких цепей (LCDD), криоглобулинемия I и II типов и другие заболевания почек — гломерулопатии и тубулопатии. Различают следующие варианты поражения почек при МКГП.
1. Болезни отложения: AL-амилоидоз; болезнь отложения ЛЦ (БОЛЦ); болезнь отложения ТЦ и ЛЦ; болезнь отложения ТЦ.
2. Иммуновоспалительные гломерулопатии: микротубулярный (иммунотактоидный) гломерулонефрит (ГН) с депозитами моноклональных Ig: ГН с неорганизованными моноклональными иммунными комплексами (различные морфологические варианты); зависимый от компонента С3-комплемента ГН (мезангиокапиллярный с плотными депозитами); ГН при MW; криоглобулинемический ГН.
Тубулопатии: синдром Фанкони, ассоциированный с внутрицитоплазматическими кристаллами ЛЦ; cast-нефропатия.
Перечень ассоциированных с MGUS почечных (и не только почечных, нередко системных) заболеваний все более расширяется, в связи с чем скрининговые обследования больных для выявления МКГП начинают рассматривать как обязательный в практике нефролога.
Несмотря на то что причины тканевой токсичности и тропности моноклональных белков к отдельным тканям и органам, например к почкам, недостаточно расшифрованы, накопленные к настоящему времени, главным образом в эксперименте, данные позволяют приблизиться к пониманию некоторых механизмов, лежащих в их основе. Показано, что моноклональные Ig различных классов в растворенном состоянии могут быть крайне нестабильными, при этом ЛЦ, реже — тяжелые цепи (ТЦ) способны образовывать агрегаты, в том числе в виде фибрилл, отложение которых в тканях и составляет сущность системного первичного иммуноглобулинового амилоидоза. Стало ясно, что AL/AH-амилоидоз может быть самостоятельным вариантом олигосекреторной плазмоклеточной дискразии с вовлечением многих органов или ассоциированным с любым другим типом секретирующих ЛПКД (ММ, MW и др.). Поскольку развитие AL/AH-амилоидоза исключительно связано с физико-химической нестабильностью самого амилоидогенного моноклонального Ig, то этот тип амилоидоза (AL/AH) правильнее считать ассоциированным состоянием, а не осложнением миеломы или другой ЛПКД.
По-видимому, имеют значение изотипы Л.Ц. При AL-амилоидозе только определенные изотипы амилоидогенны (AL-амилоидоз возникает у 12—15% больных ММ); большей амилоидогенностью обладает λ-изотип подгруппы VI, чем κ-ЛЦ. По нашим данным, λ-изотип выявляется у 70% из 150 больных AL-амилоидозом. Амилоидогенности способствуют мутации ЛЦ: структурные перестройки в мутантных молекулах ведут к дестабилизации вторичной структуры и в дальнейшем агрегации в фибриллы. Растворимые предшественники фибрилл обладают прямой клеточной токсичностью, реализуемой через механизмы окислительного стресса и апоптоза с участием р38-митогенактивированной протеинкиназы.
LCDD наиболее часто ассоциируется с моноклональными κ-ЛЦ (тип I и IV). Это конго-отрицательные депозиты, которые в почках локализованы преимущественно вдоль почечных базальных мембран (канальцевых и колбочковых), имеют вид аморфных (в отличие от фибрилл амилоида), электронно-плотных включений. Особенностью тканевого повреждения является накопление склеротической ткани (лобулярный склероз) в клубочках почек и других органах.
Обычно подозрение на наличие МКГП возникает при обнаружении признаков диспротеинемии по СОЭ или протеинурии переполнения (выраженная протеинурия при нормальных уровнях в сыворотке крови альбумина, обнаружение белка Бенс-Джонса). Применение в этом случае электрофоретических методов позволяет обнаружить аномальные фракции белков в крови и нередко моче. Проведение реакции иммунопреципитации с антителами к различным Ig дает возможность подтвердить моноклональный характер этих белковых фракций. Однако с помощью традиционных методов электрофореза выявляют лишь большое количество моноклонального Ig (не менее 500 мг/л). К более эффективным методам относится иммунофиксация, чувствительность которой составляет приблизительно 150 мг/л. Но возможности этого метода также существенно ограничены при диагностике олигосекреторных вариантов МКГП, таких как MGUS, включая первичные формы AL/AH-амилоидоза, который в 42% характеризуется МКГП только из свободных ЛЦ [5]. В целом методом иммунофиксации можно обнаружить лишь половину случаев MGUS (A.R. Bradwell, 2006).
Основные проблемы в диагностике MGUS связаны с трудностями выделения моноклональных белков среди поликлональных. Кроме того, независимо от типа основного моноклонального Ig аномальный клон лимфоплазматических клеток, как правило, синтезирует определенные количества свободных ЛЦ, которые принадлежат одному из типов — k или l, т. е. также характеризуются моноклональностью. Чтобы обнаружить свободные ЛЦ, нужно уметь отличать их от ЛЦ, связанных с ТЦ в составе интактных Ig. В настоящее время появился метод нефелометрического определения свободных ЛЦ, основанный на антителах к скрытым эпитопам Л.Ц. Метод лицензирован под названием Freelite. Важным достоинством метода является возможность проводить количественную оценку продукции ЛЦ. В результате сформулированы критерии абсолютной нормы продукции свободных ЛЦ, впервые появился чувствительный, технически несложный (нефелометрия) метод для мониторинга течения МКГП, в том числе олигосекреторных, сформулированы критерии молекулярной ремиссии ЛПКД.
Применение этого метода впервые позволило показать, что частота MGUS составляет 95% случаев всех МКГП [4]. В США метод включен в список скрининговых методов определения моноклональной секреции при первичном обращении больных наряду с традиционными общеклиническими методами исследования крови и мочи. Применение метода Freelite в рамках профилактических скрининговых программ показало, что МКГП и соответственно ЛПКД относятся к проблеме популяционного уровня, близкой по своей значимости к проблеме язвенной болезни, бронхиальной астмы и других широко распространенных заболеваний.
Изучение различных вариантов поражения почек, ассоциированных с МКГП, позволило рассматривать олигосекреторные МКГП как большую нефрологическую проблему.
Среди описанных в ассоциации с олигосекреторной МКГП форм поражения почек кроме AL/AH-амилоидоза и болезни отложения Ig наиболее известна тубулярная (цилиндровая) нефропатия, часто осложняющая течение множественной миеломы (у 50% больных), характеризующаяся образованием в просвете канальцев электронно-плотных цилиндров. Высокая продукция ЛЦ и соответственно их высокая концентрация в почечных канальцах в условиях резких колебаний содержания воды в процессе реабсорбции и изменений рН мочи являются факторами образования агрегатов ЛЦ в почечных канальцах. Большое значение в генезе цилиндровой нефропатии имеют также взаимодействие с белком Тамма—Хорсфалла, гиперкальциемия (вследствие остеолизиса, характерного для миеломы), инфекция мочевых путей, предшествующий интерстициальный фиброз. Агрегаты Л.Ц. и белка Тамма—Хорсфалла блокируют ток мочи, что приводит к острой почечной недостаточности. Эту форму нефропатии чаще всего именуют миеломной почкой.
Возможны и другие формы ассоциированной с MGUS тубулопатии. Хорошо известно, что ЛЦ способны подвергаться реабсорбции и кристаллизации в цитоплазме канальцевого эпителия с развитием различных дисфункций канальцев — парциальных или по типу синдрома Фанкони. Кристаллизация Л.Ц. является фактором трансформации канальцевого эпителия в клетки макрофагального ряда с развитием гистиоцитоза (рис. 1). Однако следует отметить, что такая кристаллизация происходит во многих тканях и связана с тем, что лизосомальный аппарат резидуальных макрофагов оказывается неспособным полностью лизировать ЛЦ. У пациентов в этом случае нередко развивается генерализованный гистиоцитоз. Способность канальцевого эпителия почек трансдифференцироваться в клетки макрофагального ряда хорошо известна, это свойство является важным механизмом фиброза в почках у больных с протеинурией. Способность к трансдифференциации, по-видимому, связана с единством происхождения канальцевого эпителия и макрофагов из одного и того же эмбрионального листка — мезодермы.
Рис. 1. Гистиоцитоз с внутриклеточными кристаллами (A. Lebeau, E. Zeindl-Eberhart, 2002).
Высокая частота поражения канальцев с развитием острой почечной недостаточности у больных миеломой позволила многим исследователям использовать термин канальцевая «нефротоксичность ЛЦ». Однако в настоящее время накоплено достаточно данных о более широком спектре патологических эффектов ЛЦ, часто без канальцевой нефротоксичности и без развития ургентных состояний. Поэтому более правильно применять термин «патогенность ЛЦ».
Как и при амилоидной, при неамилоидной депозиции ЛЦ (БОЛЦ) в почках поражаются клубочки, в связи с чем нередко (у 40% больных) наблюдают развитие протеинурии нефротического уровня, как это бывает при амилоидозе [6]. Однако можно предположить, что амилоидный тип депозиции ЛЦ позволяет «замыкать» агрессивную биохимическую активность ЛЦ внутри амилоида, в результате чего при амилоидозе почечная недостаточность развивается позже, чем при БОЛЦ. В отличие от амилоидоза при БОЛЦ образуются гранулярные депозиты с генерализованным поражением базальных мембран — внутриклубочковых и перитубулярных. Уремия у пациентов с БОЛЦ развивается в среднем в течение 3 лет, а через 5 лет уремию диагностируют почти у 2/3 больных [6]. Как и амилоидоз, БОЛЦ является системным заболеванием с поражением сердца (у 21% больных), печени (у 19%), селезенки (у 8%), периферической нервной системы (у 8%). Следовательно, болезнь представляет собой общетерапевтическую проблему и, по-видимому, распространена более широко, чем принято считать, ввиду высокой частоты выявления MGUS в популяции, а также экспериментальных данных, свидетельствующих, что моноклональные ЛЦ реализуют свои патогенные свойства в 85% случаев [7, 8].
Как показано ранее для моноклональных Ig [9], патологические эффекты ЛЦ связаны с исходными свойствами самих ЛЦ. В настоящее время имеются надежные экспериментальные данные о различных эффектах разных типов Л.Ц. Так, по свидетельству J. Teng и соавт. [9], амилоидогенные ЛЦ подвергаются эндоцитозу мезангиальными клетками с последующим слиянием нагруженных ЛЦ эндосомальных вакуолей и лизосом. При этом мезангиоцит приобретает молекулярные маркеры (CD68) макрофагов. Но именно внутримакрофагальное взаимодействие различных белков — предшественников амилоида с лизосомальными ферментами приводит к синтезу ускоряющей амилоидоз субстанции, которая служит главным фактором активации амилоидогенеза в тканях. Установлено, что ЛЦ при БОЛЦ не подвергаются эндоцитозу и остаются фиксированными на мембране мезангиоцита (рис. 2). При этом мезангиоцит экспрессирует молекулярные маркеры (α-гладкомышечный актин и др.), характерные для миофибробласта, и становится продуцентом внеклеточного матрикса (фиброза) в почке, что при БОЛЦ сочетается с синтезом тенасцина, закрепляющего необратимость фиброза почки.
Рис. 2. Фиксация неамилоидогенных ЛЦ на мембране мезангиоцитов.
В некоторых случаях эндоцитоз ЛЦ завершается образованием параллельных рядов микротубулярных структур в цитоплазме мезангиоцита, которые в отличие от амилоидной фибриллы, имеющей толщину 10 нм, характеризуются бо́льшим диаметром (30—40 нм) и не обладают свойством двойного лучепреломления. Клинические проявления этого так называемого иммунотактоидного, или микротубулярного, нефрита напоминают проявления обычно тяжелых мезангиальных форм ГН (выраженная протеинурия, эритроцитурия, артериальная гипертония, нередко почечная недостаточность). Уже в дебюте иммунотактоидный ГН отличается неблагоприятным течением с возможностью быстрого формирования «полулуний».
Существует еще одна своеобразная форма гломерулопатии, ассоциированная с MGUS, — фибриллярная нефропатия. Однако при фибриллярной нефропатии молекулярной основой фибрилл, близких по электронно-микроскопической структуре амилоиду, но не обладающих двойным лучепреломлением при окраске конго красным, являются поликлональные IgG, по-видимому, в соединении с коллагеном. Поликлональность Ig, который подвергается отложению, указывает на очень сложный патогенез в данном случае, при этом роль МКГП остается невыясненной.
Обсуждая механизмы поражения почек при МКГП, следует также обратить внимание, что моноклональные Ig могут быть и факторами иммунной агрессии. Ярким примером этого механизма является криоглобулинемический васкулит, при котором криоглобулинемия служит прогностическим фактором развития МКГП. Аутоиммунные патогенные свойства криоглобулинов формируются и проявляются клинически задолго до развития моноклональной В-клеточной опухоли. Тем не менее наличие моноклонального компонента в составе криоглобулина помогает обосновать подходы к лечению этой патологии, в частности анти-CD20-агентами (ритуксимаб).
Кроме того, существуют многочисленные описания различных морфологических форм ГН, ассоциированных с MGUS, — мезангиопролиферативного, мезангиокапиллярного, мембранозного. Связь нефрита с MGUS доказывается в этих случаях отложением в структурах почки (клубочках) моноклональных иммунных комплексов, идентичных Ig в составе МКГП.
Однако на примере мезангиокапиллярного ГН показано, что причинно-следственная ассоциация нефрита с МКГП не всегда сопровождается отложением моноклональных Ig в клубочках. Моноклональные Ig, в первую очередь ЛЦ, могут взаимодействовать с антигенными детерминантами С3-конвертазы, что блокирует механизмы элиминации активированных компонентов комплемента и запускает альтернативный путь активации комплемента с реализацией эффекторных механизмов мембраноатакующего комплекса. В этом случае в биоптате почки обнаруживают только депозиты комплемента, но не выявляют моноклональные Ig. При этом для доказательства связи нефрита с МКГП необходимо использовать нестандартные методы протеомного анализа. В частности, для получения собственно депозитов компонента С3-комплемента необходимо использовать лазерную микродиссекцию (под контролем микроскопа) с последующим анализом полученного материала методом матриксной лазерной десорбции/ионизации (MALDI-TOF), способной идентифицировать разные белки в материалах неизвестного состава. Имеются наблюдения, в которых применение комбинации этих методов позволяло выявлять ассоциацию моноклональных ЛЦ с компонентами депозитов С3-комплемента. Все описанные наблюдения такой ассоциации МКГП и нефрита демонстрировали на светооптическом и электронно-микроскопическом уровне мезангиокапиллярный нефрит с электронно-плотными депозитами.
Таким образом, в настоящее время хорошо обосновано, что МКГП являются важнейшим прогностически значимым фактором развития заболеваний почек, в том числе Г.Н. Выявление связи нефропатии с олигосекреторной гаммапатией имеет принципиальное значение, так как лечение таких больных обусловливает необходимость применения особых схем химиотерапии, направленных на элиминацию патологического клона лимфоцитов или плазмоцитов. Без элиминации этого клона органное поражение будет рецидивировать с развитием органной недостаточности. Принципы такой терапии в настоящее время хорошо отработаны на примере AL-амилоидоза, показали свою эффективность и относительно низкую токсичность.
Следует также напомнить, что проблема МКГП пока недостаточно исследована в кардиологии и других областях клинической медицины.