Селективные ингибиторы цог 2 что это
Нестероидные противовоспалительные препараты: список и цены
Нестероидные противовоспалительные препараты используются достаточно широко для подавления воспалительных процессов в организме. НПВП доступны в различных формах выпуска: таблетки, капсулы, мази. Они обладают тремя основными свойствами: жаропонижающими, противовоспалительными и болеутоляющими.
Лучший нестероидный противовоспалительный препарат может подобрать только врач, отталкиваясь от индивидуальных особенностей пациента. Самолечение в данном случае может быть чревато развитие серьезных побочных реакций или же передозировки. Предлагаем ознакомиться со списком препаратов. Рейтинг разработан на основании соотношения цена-качество, отзывов пациентов и мнения специалистов.
Как работают НПВП?
Нестероиды ингибируют агрегацию тромбоцитов. Терапевтические свойства объясняются блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), а также снижением синтеза простагландина. По мнению специалистов они оказывают влияние на симптомы заболевания, но не устраняют причину его возникновения. Поэтому не следует забывать о средствах, с помощью которых должны быть устранены первичные механизмы развития патологии.
Если у пациента обнаружена непереносимость НПВП, тогда они заменяются лекарствами других категорий. Часто в таких случаях применяют комбинацию противовоспалительного и болеутоляющего средства.
Как показывает практика, нецелесообразно заменять одно лекарство другим той же группы, если при приеме обнаруживается недостаточный терапевтический эффект. Удвоение дозы может привести только к клинически незначительному увеличению воздействия.
Классификация НПВП
Нестероидные противовоспалительные средства классифицируются в зависимости от того, являются ли они селективными для ЦОГ-2 или нет. Таким образом, с одной стороны, есть неселективные НПВП, а с другой – селективные ЦОГ-2.
Современная терапия остеоартроза
Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза? В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2? Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия ме
Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза?
В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2?
Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.
Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.
Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:
Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.
Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.
Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.
Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза [1, 2]. Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.
В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.
Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.
Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.
Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.
Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).
Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.
Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи [4].
Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения [5]. У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.
В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.
Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.
В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности [3]. Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.
Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.
Опубликовано в:
СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА | № 1 | 2013
О.В.Котова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП
Классификация НПВП
По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.
Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид
Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).
Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.
Безопасность
Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.
В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.
Эффективность
Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.
Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.
Заключение
*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.
Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (Мовалиса)
Опубликовано в журнале:
«НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ» »» 2003, № 4 (68)
ЕЛ. Насонов
Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова.
Резюме
Изложено современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2.
Описаны фармакодинамические свойства мелоксикама, его ЦОГ-2-селектиеность. Обоснована безопасность применения мовалиса и отсутствие негативного влияния на хрящ. Ключевые слова: селективные ингибиторы ЦОГ-2, мовалис.
Summary
Modern views on the selectivity of inhibitors COX-2 and pharmaco-dynamic features of Meloxicam, its COX-2 selectivity are described. The safety ofMovalis application and its effect on the cartilage are validated.
Key words: selective inhibitors, COX-2. Movalis.
Особенно доказательные результаты были получены в процессе исследования мелоксикама (Мовалис, Boehringer Ingelheim). Этот препарат имеет такие же фармакодинамические свойства, как и классические представители класса НПВП, но обладает более высокой селективностью к ЦОГ-2 in vitro и in vivo [1,3]. Данные, касающиеся эффективности и безопасности мелоксикама, подробно представлены в предыдущих публикациях [1, 3, 9]. Поэтому в данной статье будут обобщены только результаты недавних исследований, касающихся изучения мелоксикама в свете современного учения о ЦОГ-зависимых эффектах НПВП.
ЦОГ-селективностъ
В середине 90-х годов для изучения ЦОГ-селективности НПВП были разработаны разнообразные методы, основанные на использовании очищенных или рекомбинантных ферментов, культивируемых клеток, экспрессирующих тот или иной изофермент ЦОГ в базальных условиях (ЦОГ-1) и при стимуляции ЛПС или ИЛ-1 (ЦОГ-2), и наконец, различные модификации методов с использованием не фракционированных клеток (т.н. метод цельной крови). Последний рассматривается как один из наиболее адекватных методов для оценки ЦОГ-селективности НПВП [12]. Однако, очень скоро стало очевидным, что в зависимости от экспериментальных условий (время инкубации, индукторы, способы определения ПГ и др.), селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ существенно отличается (таблица 1). Это затрудняет корректную оценку селективности различных НПВП к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Тем не менее, высокая ЦОГ-2 селективность мелоксикама по сравнению со «стандартными» НПВП продемонстрирована с использованием практически всех существующих методов, в том числе, недавно разработанных, основанных на,использовании цельной крови in vitro и in vivo [3, 10, И, 12, 18, 19]. Важно, что по данным метода с использованием цельной крови мелоксикам столь же селективен в отношении ЦОГ-2, как и препарат целебрекс, относящийся к группе специфических ингибиторов ЦОГ-2 [19].
Таблица 1
Колебания ингибиция ЦОГ-2/ЦОГ-1 НПВП и мелоксикама (Мовалис> по данным различных методов [3].
Целекоксиб — первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1,4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными «потребителями» НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4].
Формы циклооксигеназы
НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1, чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более селективные в отношении ЦОГ-2
Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления [5,6]. Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 [7]. Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени [8].
При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 [9,10]. Было установлено, что активный центр ЦОГ-2 в отличии от ЦОГ-1 имеет дополнительную боковую гидрофильную «полость», формирование которой объясняют заменой крупной молекулы изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1 на небольшую молекулу валина в ЦОГ-2. При этом химическая структура некоторых синтезированных в последние годы препаратов, более селективных в отношении ЦОГ-2, отличается от структуры традиционных НПВП наличием ригидной боковой цепи, способной, как полагают, проникать внутрь боковой «полости» ЦОГ-2 и тем самым более сильно подавлять активность именно этого изофермента.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4- 70%) с последующей билиарной экскрецией и зависит от активности цитохрома Р4502С9. При этом образуются инертные метаболиты, которые не проявляют ингибирующей активности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2.
При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи увеличивает (на 7-20%), а антацидов снижает (на 25%) биодоступность, однако это не оказывает какого-либо влияния на клиническую эффективность препарата. Белково-связывающая способность препарата очень высока и достигает 97%. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1500 нг/мл, что существенно выше ожидаемого терапевтического уровня (300 нг/мл). С учетом периода полужизни (10-12 ч), это позволяет применять препарат в дозе 200 мг 1 раз в день, по крайней мере при ОА. Линейный профиль фармакокинетики целекоксиба сохраняется даже при приеме в дозе, в 3 раза превышающей терапевтическую (1200 мг/сут). Примечательно, что у лиц пожилого возраста и у больных с умеренной печеночной недостаточностью существенных клинически значимых изменений фармакокинетики целекоксиба не отмечено.
Гастродуоденальные язвы при приеме целекоксиба возникают не чаще, чем при приеме плацебо
При изучении лекарственных взаимодействий было показано, что прием таких препаратов, как метотрексат, варфарин, фенитоин, толбутамид, не оказывает значимого действия на фармакокинетику целекоксиба. В то же время необходимо иметь в виду, что соли лития, пароксетин и особенно флюконазол увеличивают период полужизни препарата в плазме. Несмотря на отсутствие лекарственного взаимодействия с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), у больных, принимающих оба препарата, следует более тщательно проводить мониторирование свертываемости крови и титрование дозы антикоагулянта.
Клиническая эффективность
По данным клинических испытаний фазы II эффективная доза препарата у больных ОА составляет 100-400 мг/сут, а РА — 200-800 мг/сут [7]. Анальгетический эффект целекоксиба был продемонстрирован на классической модели зубной и постоперационной боли [16,17]. Установлено, что у пациентов, подвергнувшихся стоматологическим операциям, по анальгетической активности препарат в дозе 100 или 400 мг превосходит плацебо [16] и не уступает аспирину [17].
Длительные (6-12 мес) двойные слепые плацебо-контролируемые и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания эффективности и безопасности целекоксиба были проведены более чем у 11 000 больных ОА с преимущественным поражением коленного и тазобедренного суставов и РА, причем 35% больных были в возрасте старше 65 лет 18.
Установлено, что целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами, как напроксен (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (75 мг 2 раза в сутки), и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры, как качество жизни и физическая активность пациентов [24].
Безопасность
В процессе клинических испытаний особое внимание было уделено безопасности лечения, которая была оценена на очень большом клиническом материале (более 4700 больных), в том числе с помощью серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. Результаты, полученные при исследовании здоровых добровольцев, показали, что выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка на фоне лечения целекоксибом в дозе 100-200 мг/сутки в течение 7 дней такая же, как и при приеме плацебо, и существенно меньше, чем при приеме напроксена (500 мг 2 раза в сутки) [25].
В процессе длительного (3-6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака (табл. 2).
Заслуживают внимание данные о том, что, в отличие от других НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен и аспирин), при назначении целекоксиба добровольцам (даже в дозе 6 раз превосходящей терапевтическую) не отмечено нарушения агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый феномен) и подавления синтеза тромбоксана В2. Эти материалы хорошо согласуются с результатами анализа клинических испытаний о достоверном снижении частоты кровотечений, у больных, леченных целекоксибом по сравнению с другими НПВП (табл. 3).
При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (табл. 4). Для оценки распространенности язвенно-некротического поражения ЖКТ наряду с эндоскопическим исследованием, проводился тщательный мониторинг содержания гемоглобина, снижение уровня которого очень хорошо коррелирует с выраженностью скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом исследовании уровня гемоглобина у 771 больных, получавших плацебо, 812 и 809 больных, леченных целекоксибом соответственно в дозе 100 мг и 200 мг 2 раза в сутки и 781 больных, получавших напроксен (500 мг 2 раза в сутки), установлено, что снижение содержания гемоглобина достоверно более выражено на фоне приема напроксена, чем целекоксиба (p Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В.