Сворачивать кровь выражение что значит
Что означает выражение «сворачивать кровь»?
Кто придумал выражение «сворачивать кровь»?
Кто впервые использовал выражение «свернуть кровь»?
Разумеется, что выражение » сворачивать кровь» употребляется в переносном смысле. Чтобы понять его переносные смысл, нужно сначала разобраться с прямым значением. Кровь человека один из самых больших органов, без которого человек не может жить. Если у человека «сворачивается кровь», т. е. образуются тромбы, то это грозит как минимум инвалидность, а то и смертью. Теперь перейдём к переносному значению: если кто-то кому-то «сворачивает кровь», значит, он своим поведением приносит вред человеку, ухудшает его самочувствие.
В русском языке немалое количество слов, оканчивающихся на -ОД.
Среди них много сложных существительных, то есть, состоящих из двух слов (корней).
Чтобы надежду свою не изверить
Другим людям начать доверять.
«Ежу понятно!» и еще несколько выражений, происхождения которых вы могли не знать
Эти выражения знакомы нам с детства, но откуда они взялись?
«И ежу понятно» — это выражение стало известным благодаря стихотворению Маяковского («Ясно даже и ежу — / Этот Петя был буржуй»). Появилось оно в советских интернатах для одарённых детей. В них набирали подростков, которым осталось учиться два года (классы А, Б, В, Г, Д) или один год (классы Е, Ж, И). Учеников одногодичного потока так и называли — «ежи». Когда они приходили в интернат, двухгодичники уже опережали их по нестандартной программе, поэтому в начале учебного года выражение «ежу понятно» было очень актуально.
В 19 веке шулеры-картёжники прибегали к хитрости: в процессе игры при помощи особого клейкого состава они наносили на карты дополнительные очки (красные или чёрные знаки) из порошка, а при необходимости могли стереть эти очки. Отсюда происходит выражение «втирать очки», означающее представление чего-нибудь в выгодном свете.
Мальчиками для битья в Англии и других европейских странах XV — XVIII веков называли мальчиков, которые воспитывались вместе с принцами и получали телесное наказание за провинности принца. Эффективность такого метода была не хуже непосредственной порки виновника, так как принц не имел возможности играть с другими детьми, кроме мальчика, с которым у него устанавливалась сильная эмоциональная связь.
Тютелька в тютельку
Тютелька — это уменьшительное от диалектного тютя («удар, попадание») название точного попадания топором в одно и то же место при столярной работе. Сегодня для обозначения высокой точности употребляется выражение «тютелька в тютельку».
Раньше носом называли не только часть лица, но и бирку, которую носили при себе и на которой ставили зарубки для учёта работы, долгов и т.п. Благодаря этому возникло выражение «зарубить на носу».
В другом значении носом называлась взятка, подношение. Выражение «остаться с носом» значило уйти с непринятым подношением, не договорившись.
После открытия врачами древности нервов в организме человека они назвали их по сходству со струнами музыкальных инструментов тем же словом — nervus. Отсюда возникло выражение для раздражающих действий — «играть на нервах».
Не в своей тарелке
Сегодня во французском языке в повседневной жизни слово assiette означает «тарелка». Однако раньше, не позднее чем в XIV столетии, оно означало «посадка гостей, их расположение за столом, то есть возле тарелок». Потом, с расширением круга связей, assiette стало «местом расположения военного лагеря» а затем и города. В XVII в. слово вобрало в себя все «конкретности» возможных «положений» и стало обозначать вообще любое «положение». В том же веке у assiette появился и переносный смысл — «состояние духа».
Русские баре, говорившие и даже думавшие на французском языке, видимо, не особо заботились о точности языка русского и ещё в XVIII в. по-своему «перевели» французский оборот: в русский фразеологизм из языка-оригинала вместо «положения» попала. «не своя тарелка». Именно благодаря их небрежности в русском языке появилось такое прекрасное образное выражение!
Всыпать по первое число
В старые времена учеников школы часто пороли, нередко даже без какой-либо вины наказуемого. Если наставник проявлял особое усердие, и ученику доставалось особенно сильно, его могли освободить от дальнейших порок в текущем месяце, вплоть до первого числа следующего месяца.
После взятия Казани Иван Грозный, желая привязать к себе местную аристократию, награждал добровольно являвшихся к нему высокопоставленных татар. Многие из них, чтобы получить богатые подарки, притворялись сильно пострадавшими от войны. Отсюда появилось выражение «сирота казанская».
Проходить красной нитью
По приказу английского адмиралтейства с 1776 года при производстве канатов для военного флота в них должна вплетаться красная нить, чтобы её нельзя было удалить даже из небольшого куска каната. По всей видимости, эта мера была призвана сократить воровство канатов. Отсюда происходит выражение «проходить красной нитью» о главной мысли автора на протяжении всего литературного произведения, а первым его употребил Гёте в романе «Избирательное сродство».
В дореволюционной азбуке буква Д называлась «добро». Флаг, соответствующий этой букве, в своде сигналов военного-морского флота имеет значение «да, согласен, разрешаю». Именно это стало причиной возникновения выражения «дать добро».
Молчаливая рыба белуга не имеет никакого отношения к выражению «реветь белугой», что значит громко и сильно кричать, плакать. Раньше белугой называли не только рыбу, но и зубатого кита, который сегодня известен нам как белуха и отличается громким рёвом.
Испанская королевская семья и дворянство гордились тем, что, в отличие от простого народа, они ведут свою родословную от вест-готов и никогда не смешивались с маврами, проникшими в Испанию из Африки. В отличие от смуглокожих простолюдинов, на бледной коже представителей высшего сословия выделялись синие вены, и поэтому они называли себя sangre azul, что значит «голубая кровь». Отсюда это выражение для обозначения аристократии проникло во многие европейские языки, в том числе и в русский.
В Древней Руси калачи выпекали в форме замка с круглой дужкой. Горожане нередко покупали калачи и ели их прямо на улице, держа за эту дужку, или ручку. Из соображений гигиены саму ручку в пищу не употребляли, а отдавали её нищим либо бросали на съедение собакам. По одной из версий, про тех, кто не брезговал её съесть, говорили: дошёл до ручки. И сегодня выражение «дойти до ручки» значит совсем опуститься, потерять человеческий облик.
Растекаться мыслью по древу
В «Слове о полку Игореве» можно встретить строки: «Боян вещий, если кому-то хотел сложить песнь, растекался мысию по древу, серым волком по земле, сизым орлом под облаками». В переводе с древнерусского «мысь» — это белка. А из-за неправильного перевода в некоторых изданиях «Слова» появилось шутливое выражение «растекаться мыслью по древу», что означает вдаваться в ненужные подробности, отвлекаться от основной мысли.
«Скелет в шкафу» — английское выражение, означающее определённый скрываемый факт биографии (личный, семейный, корпоративный и т. д.), который в случае его обнародования способен нанести значительный урон репутации.
Появление выражения связано с медициной. Врачам в Британии не дозволялось работать с мёртвыми телами до 1832 года. И единственными телами, доступными для вскрытия в медицинских целях, были тела казнённых преступников. Хотя казни преступников отнюдь не были редкостью в Великобритании XVIII века, было маловероятно, что у конкретного врача оказалось бы в распоряжении много трупов за его трудовую биографию. По этой причине было обычной практикой для врача, который имел счастье препарировать труп казнённого преступника, сохранить скелет для научно-исследовательских целей. Общественное мнение при этом не позволяло врачам держать скелеты на виду, поэтому они вынуждены были держать их подальше от посторонних глаз. По этой причине многие подозревали, что врачи держали где-то у себя скелеты, и одним из таких мест мог быть шкаф.
Предрасположенность к повышенной свертываемости крови F5, F2
Свертываемость нашей крови – это важный показатель, защитная реакция организма на кровотечение. При повреждении кровеносных сосудов элементы крови образуют тромбы, препятствующие дальнейшей кровопотере. Свертываемость – величина не постоянная, зависит от состояния организма и может меняться в течение жизни.
При незначительных повреждениях, кровотечение обычно прекращается через 3-4 минуты, через 10 минут образуется кровяной сгусток. Если это происходит гораздо раньше, причиной может быть повышенная свертываемость крови.
Это достаточно серьезная патология, называемая тромбофилией. Она приводит к развитию таких заболеваний, как варикоз и тромбоз, становится причиной инфарктов и инсультов, заболеваний внутренних органов (почек, желудка, кишечника).
Свертываемость нашей крови – это важный показатель, защитная реакция организма на кровотечение. При повреждении кровеносных сосудов элементы крови образуют тромбы, препятствующие дальнейшей кровопотере. Свертываемость – величина не постоянная, зависит от состояния организма и может меняться в течение жизни.
При незначительных повреждениях, кровотечение обычно прекращается через 3-4 минуты, через 10 минут образуется кровяной сгусток. Если это происходит гораздо раньше, причиной может быть повышенная свертываемость крови.
Это достаточно серьезная патология, называемая тромбофилией. Она приводит к развитию таких заболеваний, как варикоз и тромбоз, становится причиной инфарктов и инсультов, заболеваний внутренних органов (почек, желудка, кишечника).
В норме кровь свободно передвигается по кровяному руслу, обеспечивая снабжение тканей кислородом. Густая кровь склонна к образованию сгустков и тромбов в капиллярах и крупных сосудах. При этом ткани организма страдают от недостатка кислорода, значительно ухудшается самочувствие и работоспособность больного.
Причины заболевания
Причины повышенной свертываемости крови весьма разнообразны и могут быть обусловлены многими факторами. Вот основные из них:
В результате этих заболеваний нарушается химический состав и вязкость плазмы крови, что ведет к изменению нормального состояния эритроцитов и тромбоцитов. Эти клетки начинают усиленно слипаться, нарушается соотношение жидкой части и клеточной массы крови, повышается риск тромбообразования в сосудах и сердце. Поэтому повышенная свертываемость крови – серьезная угроза здоровью, требующая незамедлительного и грамотного лечения.
Симптомы повышенной свертываемости
Главным образом, симптомы при повышенной свертываемости крови, проявляются в чувстве постоянной усталости, ощущении тяжести в ногах. Больные быстро устают при ходьбе, испытывают слабость, сонливость, головные боли различной интенсивности.
Симптомы тромбофилии проявляются в виде синяков, появляющихся на теле при незначительных травмах и ушибах. Это связано с высокой ломкостью микрососудов. У больных повышается кровоточивость десен. Возникают нарушения в работе кишечника и внутренних органов, ткани которых плохо снабжаются кислородом и полезными веществами. Становятся болезненными и опухают геморроидальные узлы.
Высокая свертываемость крови приводит к возникновению тромбозов и варикозов, симптомами которых являются сосудистые звездочки и венозные узлы на ногах. Симптомы высокой вязкости крови чаще всего проявляются при таких заболеваниях как ожирение, сахарный диабет, стрессы, курение, онкологические и аутоиммунные заболевания.
Опасность повышенной вязкости крови при беременности
В настоящее время врачи все чаще говорят о связи тромбофилии с осложнениями, возникающими при беременности. Повышенная свертываемость крови при беременности может закончиться выкидышем. У беременных женщин склонность к образованию тромбов многократно возрастает. Причем у женщин, имеющих повышенную вязкость крови до зачатия, проблема усугубляется во время вынашивания ребенка. Результатом могут быть различные осложнения: поздний токсикоз, невынашивание, отслоение плаценты, преждевременные роды и даже внутриутробная гибель плода.
Каким образом возникают эти осложнения? Будущий ребенок получает все жизненно необходимые ему вещества из плаценты, в которой много кровеносных капилляров и сосудов. Если тромбы образуются в месте соединения плаценты с маткой или в ее кровеносных сосудах, то плод не может получать питательные вещества и перестает развиваться.
С помощью современных методик выявляются женщины, страдающие повышенной вязкостью крови, склонные к образованию тромбов, перенесшие в прошлом осложнения при беременности. Чтобы предотвратить возможные проблемы, они получают лечение препаратами, разжижающими кровь.
Лечение при повышенной свертываемости крови
При лечении повышенной вязкости крови особое внимание следует уделить причинам ее возникновения и диагностике.
Классическим методом лечения тромбофилии является прием антикоагулянтов. В зависимости от характера патологии могут назначаться спазмолитики, противовоспалительные препараты, фибринолитики. Может применяться процедура восполнения объема крови с помощью трансфузионной и инфузионной терапии или применяться метод удаления тромбов с помощью операции.
При наследственных тромбофилиях показан длительный прием аспирина в малых дозах. Во время беременности аспирин противопоказан. Лечение должно проводиться при постоянном лабораторном контроле показателей крови, поскольку при приеме препаратов разжижающих кровь, могут легко возникать неконтролируемые внутренние кровотечения. Все лекарственные препараты следует принимать только по назначению лечащего врача и под его контролем.
Питание
Разжижению крови помогает особый питьевой режим и соблюдение соответствующей диеты. Врачи рекомендуют выпивать не менее полутора, двух литров жидкости в день. Предпочтение следует отдавать натуральным овощным и фруктовым сокам, травяным и зеленым чаям, обычной чистой питьевой воде.
Питание должно быть сбалансированным, с необходимым содержанием белков, углеводов, жиров и витаминов. В качестве источника белка, лучше выбирать морскую рыбу, а не мясо. Хорошо употреблять нерафинированное оливковое или льняное масло, орехи, морскую капусту.
Разжижает кровь свежий чеснок и лук, сладкий болгарский перец. Очень полезны пророщенные семена пшеницы. Витамин Е, содержащийся в ростках усиливает действие антикоагулянтов.
Как работает свертывание крови?
Формирование тромба в кровотоке. Кровеносный сосуд заполнен клетками крови значительно плотнее, чем показано на этом рисунке, так что ситуация там напоминает давку при входе на эскалатор в метро. Маленькие и относительно немногочисленные белые клетки — тромбоциты: справа можно видеть, как они активируются, меняют форму и прикрепляются к стенке сосуда, формируя агрегат — тромб.
Автор
Редакторы
Свертывание крови — крайне сложный и во многом еще загадочный биохимический процесс, который запускается при повреждении кровеносной системы и ведет к превращению плазмы крови в студенистый сгусток, затыкающий рану и останавливающий кровотечение. Нарушения этой системы крайне опасны и могут привести к кровотечению, тромбозу или другим патологиям, которые совместно отвечают за львиную долю смертности и инвалидности в современном мире. Здесь мы рассмотрим устройство этой системы и расскажем о самых современных достижениях в ее изучении.
Каждый, кто хоть раз в жизни получал царапину или рану, приобретал тем самым замечательную возможность наблюдать превращение крови из жидкости в вязкую нетекучую массу, приводящее к остановке кровотечения. Этот процесс называется свертыванием крови и управляется сложной системой биохимических реакций.
Иметь какую-нибудь систему остановки кровотечения — абсолютно необходимо для любого многоклеточного организма, имеющего жидкую внутреннюю среду. Свертывание крови является жизненно необходимым и для нас: мутации в генах основных белков свертывания, как правило, летальны. Увы, среди множества систем нашего организма, нарушения в работе которых представляют опасность для здоровья, свертывание крови также занимает абсолютное первое место как главная непосредственная причина смерти: люди болеют разными болезнями, но умирают почти всегда от нарушений свертывания крови. Рак, сепсис, травма, атеросклероз, инфаркт, инсульт — для широчайшего круга заболеваний непосредственной причиной смерти является неспособность системы свертывания поддерживать баланс между жидким и твердым состояниями крови в организме.
Если причина известна, почему же с ней нельзя бороться? Разумеется, бороться можно и нужно: ученые постоянно создают новые методы диагностики и терапии нарушений свертывания. Но проблема в том, что система свертывания очень сложна. А наука о регуляции сложных систем учит, что управлять такими системами нужно особым образом. Их реакция на внешнее воздействие нелинейна и непредсказуема, и для того, чтобы добиться нужного результата, нужно знать, куда приложить усилие. Простейшая аналогия: чтобы запустить в воздух бумажный самолетик, его достаточно бросить в нужную сторону; в то же время для взлета авиалайнера потребуется нажать в кабине пилота на правильные кнопки в нужное время и в нужной последовательности. А если попытаться авиалайнер запустить броском, как бумажный самолетик, то это закончится плохо. Так и с системой свертывания: чтобы успешно лечить, нужно знать «управляющие точки».
Вплоть до самого последнего времени свертывание крови успешно сопротивлялось попыткам исследователей понять его работу, и лишь в последние годы тут произошел качественный скачок. В данной статье мы расскажем об этой замечательной системе: как она устроена, почему ее так сложно изучать, и — самое главное — поведаем о последних открытиях в понимании того, как она работает.
Как устроено свертывание крови
Остановка кровотечения основана на той же идее, что используют домохозяйки для приготовления холодца — превращении жидкости в гель (коллоидную систему, где формируется сеть молекул, способная удержать в своих ячейках тысячекратно превосходящую ее по весу жидкость за счет водородных связей с молекулами воды). Кстати, та же идея используется в одноразовых детских подгузниках, в которые помещается разбухающий при смачивании материал. С физической точки зрения, там нужно решать ту же самую задачу, что и в свертывании — борьбу с протечками при минимальном приложении усилий.
Свертывание крови является центральным звеном гемостаза (остановки кровотечения). Вторым звеном гемостаза являются особые клетки — тромбоциты, — способные прикрепляться друг к другу и к месту повреждения, чтобы создать останавливающую кровь пробку.
Общее представление о биохимии свертывания можно получить из рисунка 1, внизу которого показана реакция превращения растворимого белка фибриногена в фибрин, который затем полимеризуется в сетку. Эта реакция представляет собой единственную часть каскада, имеющую непосредственный физический смысл и решающую четкую физическую задачу. Роль остальных реакций — исключительно регуляторная: обеспечить превращение фибриногена в фибрин только в нужном месте и в нужное время.
Рисунок 1. Основные реакции свертывания крови. Система свертывания представляет собой каскад — последовательность реакций, где продукт каждой реакции выступает катализатором следующей. Главный «вход» в этот каскад находится в его средней части, на уровне факторов IX и X: белок тканевый фактор (обозначен на схеме как TF) связывает фактор VIIa, и получившийся ферментативный комплекс активирует факторы IX и X. Результатом работы каскада является белок фибрин, способный полимеризоваться и образовывать сгусток (гель). Подавляющее большинство реакций активации — это реакции протеолиза, т.е. частичного расщепления белка, увеличивающего его активность. Почти каждый фактор свертывания обязательно тем или иным образом ингибируется: обратная связь необходима для стабильной работы системы.
Обозначения: Реакции превращения факторов свертывания в активные формы показаны односторонними тонкими черными стрелками. При этом фигурные красные стрелки показывают, под действием каких именно ферментов происходит активация. Реакции потери активности в результате ингибирования показаны тонкими зелеными стрелками (для простоты стрелки изображены как просто «уход», т.е. не показано, с какими именно ингибиторами происходит связывание). Обратимые реакции формирования комплексов показаны двусторонними тонкими черными стрелками. Белки свертывания обозначены либо названиями, либо римскими цифрами, либо аббревиатурами (TF — тканевый фактор, PC — протеин С, APC — активированный протеин С). Чтобы избежать перегруженности, на схеме не показаны: связывание тромбина с тромбомодулином, активация и секреция тромбоцитов, контактная активация свертывания.
Фибриноген напоминает стержень длиной 50 нм и толщиной 5 нм (рис. 2а). Активация позволяет его молекулам склеиваться в фибриновую нить (рис 2б), а затем в волокно, способное ветвиться и образовывать трехмерную сеть (рис. 2в).
Рисунок 2. Фибриновый гель. а — Схематическое устройство молекулы фибриногена. Основа ее составлена из трех пар зеркально расположенных полипептидных цепей α, β, γ. В центре молекулы можно видеть области связывания, которые становятся доступными при отрезании тромбином фибринопептидов А и Б (FPA и FPB на рисунке). б — Механизм сборки фибринового волокна: молекулы крепятся друг к другу «внахлест» по принципу головка-к-серединке, образуя двухцепочечное волокно. в — Электронная микрофотография геля: фибриновые волокна могут склеиваться и расщепляться, образуя сложную трехмерную структуру.
Рисунок 3. Трехмерная структура молекулы тромбина. На схеме показаны активный сайт и части молекулы, ответственные за связывание тромбина с субстратами и кофакторами. (Активный сайт — часть молекулы, непосредственно распознающее место расщепления и осуществляющее ферментативный катализ.) Выступающие части молекулы (экзосайты) позволяют осуществлять «переключение» молекулы тромбина, делая его мультифункциональным белком, способным работать в разных режимах. Например, связывание тромбомодулина с экзосайтом I физически перекрывает доступ к тромбину прокоагулянтным субстратам (фибриноген, фактор V) и аллостерически стимулирует активность по отношению к протеину C.
Активатор фибриногена тромбин (рис. 3) принадлежит к семейству сериновых протеиназ — ферментов, способных осуществлять расщепление пептидных связей в белках. Он является родственником пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина. Протеиназы синтезируются в неактивной форме, называемой зимогеном. Чтобы их активировать, необходимо расщепить пептидную связь, удерживающую часть белка, которая закрывает активный сайт. Так, тромбин синтезируется в виде протромбина, который может быть активирован. Как видно из рис. 1 (где протромбин обозначен как фактор II), это катализируется фактором Xa.
Вообще, белки свертывания называют факторами и нумеруют римскими цифрами в порядке официального открытия. Индекс «а» означает активную форму, а его отсутствие — неактивный предшественник. Для давно открытых белков, таких как фибрин и тромбин, используют и собственные имена. Некоторые номера (III, IV, VI) по историческим причинам не используются.
Активатором свертывания служит белок, называемый тканевым фактором, присутствующий в мембранах клеток всех тканей, за исключением эндотелия и крови. Таким образом, кровь остается жидкой только благодаря тому, что в норме она защищена тонкой защитной оболочкой эндотелия. При любом нарушении целостности сосуда тканевой фактор связывает из плазмы фактор VIIa, а их комплекс — называемый внешней теназой (tenase, или Xase, от слова ten — десять, т.е. номер активируемого фактора) — активирует фактор X.
Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI, что ведет к ускорению его собственного производства: фактор XIa активирует фактор IX, а факторы VIIIa и Va связывают факторы IXa и Xa, соответственно, увеличивая их активность на порядки (комплекс факторов IXa и VIIIa называется внутренней теназой). Дефицит этих белков ведет к тяжелым нарушениям: так, отсутствие факторов VIII, IX или XI вызывает тяжелейшую болезнь гемофилию (знаменитую «царскую болезнь», которой болел царевич Алексей Романов); а дефицит факторов X, VII, V или протромбина несовместим с жизнью.
Такое устройство системы называется положительной обратной связью: тромбин активирует белки, которые ускоряют его собственное производство. И здесь возникает интересный вопрос, а зачем они нужны? Почему нельзя сразу сделать реакцию быстрой, почему природа делает ее исходно медленной, а потом придумывает способ ее дополнительного ускорения? Зачем в системе свертывания дублирование? Например, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа); это выглядит совершенно бессмысленным.
В крови также присутствуют ингибиторы протеиназ свертывания. Основными являются антитромбин III и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме этого, тромбин способен активировать сериновую протеиназу протеин С, которая расщепляет факторы свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою активность.
Протеин С — предшественник сериновой протеиназы, очень похожей на факторы IX, X, VII и протромбин. Он активируется тромбином, как и фактор XI. Однако при активации получившаяся сериновая протеиназа использует свою ферментативную активность не для того, чтобы активировать другие белки, а для того, чтобы их инактивировать. Активированный протеин С производит несколько протеолитических расщеплений в факторах свертывания Va и VIIIa, заставляя их полностью терять свою кофакторную активность. Таким образом, тромбин — продукт каскада свертывания — ингибирует свое собственное производство: это называется отрицательной обратной связью. И опять у нас регуляторный вопрос: зачем тромбин одновременно ускоряет и замедляет собственную активацию?
Эволюционные истоки свертывания
Формирование защитных систем крови началось у многоклеточных свыше миллиарда лет назад — собственно, как раз в связи с появлением крови. Сама система свертывания является результатом преодоления другой исторической вехи — возникновения позвоночных около пятисот миллионов лет назад. Скорее всего, эта система возникла из иммунитета. Появление очередной системы иммунных реакций, которая боролась с бактериями путем обволакивания их фибриновым гелем, привело к случайному побочному результату: кровотечение стало прекращаться быстрее. Это позволило увеличивать давление и силу потоков в кровеносной системе, а улучшение сосудистой системы, то есть улучшение транспорта всех веществ, открыло новые горизонты развития. Кто знает, не было ли появление свертывания тем преимуществом, которое позволило позвоночным занять свое нынешнее место в биосфере Земли?
У ряда членистогих (таких, как рак-мечехвост) свертывание также существует, но оно возникло независимо и осталось на иммунологических ролях. Насекомые, как и прочие беспозвоночные, обычно обходятся более слабой разновидностью системы остановки кровотечения, основанной на агрегации тромбоцитов (точнее, амебоцитов — дальних родственников тромбоцитов). Этот механизм вполне функционален, но накладывает принципиальные ограничения на эффективность сосудистой системы, — так же, как трахейная форма дыхания ограничивает максимально возможный размер насекомого.
К сожалению, существа с промежуточными формами системы свертывания почти все вымерли. Единственным исключением являются бесчелюстные рыбы: геномный анализ системы свертывания у миноги показал, что она содержит гораздо меньше компонентов (то есть, устроена заметно проще) [6]. Начиная же с челюстных рыб и до млекопитающих системы свертывания очень похожи. Системы клеточного гемостаза также работают по схожим принципам, несмотря на то, что мелкие, безъядерные тромбоциты характерны только для млекопитающих. У остальных позвоночных тромбоциты — крупные клетки, имеющие ядро.
Подводя итог, система свертывания изучена очень хорошо. В ней уже пятнадцать лет не открывали новых белков или реакций, что для современной биохимии составляет вечность. Конечно, нельзя совсем исключить вероятность такого открытия, но пока что не существует ни одного явления, которое мы не могли бы объяснить при помощи имеющихся сведений. Скорее наоборот, система выглядит гораздо сложнее, чем нужно: мы напомним, что из всего этого (довольно громоздкого!) каскада собственно желированием занимается только одна реакция, а все остальные нужны для какой-то непонятной регуляции.
Именно поэтому сейчас исследователи-коагулологи, работающие в самых разных областях — от клинической гемостазиологии до математической биофизики, — активно переходят от вопроса «Как устроено свертывание?» к вопросам «Почему свертывание устроено именно так?», «Как оно работает?» и, наконец, «Как нам нужно воздействовать на свертывание, чтобы добиться желаемого эффекта?». Первое, что необходимо сделать для ответа — научиться исследовать свертывание целиком, а не только отдельные реакции.
Как исследовать свертывание?
Для изучения свертывания создаются различные модели — экспериментальные и математические. Что именно они позволяют получить?
С одной стороны, кажется, что самым лучшим приближением для изучения объекта является сам объект. В данном случае — человек или животное. Это позволяет учитывать все факторы, включая ток крови по сосудам, взаимодействия со стенками сосудов и многое другое. Однако в этом случае сложность задачи превосходит разумные границы. Модели свертывания позволяют упростить объект исследования, не упуская его существенных особенностей.
Попытаемся составить представление о том, каким требованиям должны отвечать эти модели, чтобы корректно отражать процесс свертывания in vivo.
В экспериментальной модели должны присутствовать те же биохимические реакции, что и в организме. Должны присутствовать не только белки системы свертывания, но и прочие участники процесса свертывания — клетки крови, эндотелия и субэндотелия. Система должна учитывать пространственную неоднородность свертывания in vivo: активацию от поврежденного участка эндотелия, распространение активных факторов, присутствие тока крови.
Рассмотрение моделей свертывания естественно начать с методов исследования свертывания in vivo. Основа практически всех используемых подходов такого рода заключается в нанесении подопытному животному контролируемого повреждения с тем, чтобы вызвать гемостатическую или тромботическую реакцию. Данная реакция исследуется различными методами:
Рисунок 4. Формирование тромба in vivo в модели тромбоза, индуцированного лазером. Эта картинка воспроизведена из исторической работы, где ученые впервые смогли пронаблюдать развитие тромба «вживую». Для этого в кровь мыши впрыснули концентрат флуоресцентно меченных антител к белкам свертывания и тромбоцитам, и, поместив животное под объектив конфокального микроскопа (позволяющего осуществлять трехмерное сканирование), выбрали доступную для оптического наблюдения артериолу под кожей и повредили эндотелий лазером. Антитела начали присоединяться к растущему тромбу, сделав возможным его наблюдение.
Классическая постановка эксперимента по свертыванию in vitro заключается в том, что плазма крови (или цельная кровь) смешивается в некоторой емкости с активатором, после чего производится наблюдение за процессом свертывания. По методу наблюдения экспериментальные методики можно разделить на следующие типы:
Второй подход дает несравненно больше информации. Теоретически, зная концентрации всех факторов в произвольный момент времени, можно получить полную информацию о системе. На практике исследование даже двух белков одновременно дорого и связано с большими техническими трудностями.
Наконец, свертывание в организме протекает неоднородно. Формирование сгустка запускается на поврежденной стенке, распространяется с участием активированных тромбоцитов в объеме плазмы, останавливается с помощью эндотелия сосудов. Адекватно изучить эти процессы с помощью классических методов невозможно. Вторым важным фактором является наличие потока крови в сосудах.
Осознание этих проблем привело к появлению, начиная с 1970-х годов, разнообразных проточных экспериментальных систем in vitro. Несколько больше времени потребовалось на осознание пространственных аспектов проблемы. Только в 1990-е годы стали появляться методы, учитывающие пространственную неоднородность и диффузию факторов свертывания, и только в последнее десятилетие они стали активно использоваться в научных лабораториях (рис. 5).
Рисунок 5. Пространственный рост фибринового сгустка в норме и патологии. Свертывание в тонком слое плазмы крови активировалось иммобилизованным на стенке тканевым фактором. На фотографиях активатор расположен слева. Серая расширяющаяся полоса — растущий фибриновый сгусток.
Наряду с экспериментальными подходами для исследований гемостаза и тромбоза также используются математические модели (этот метод исследований часто называется in silico [8]). Математическое моделирование в биологии позволяет устанавливать глубокие и сложные взаимосвязи между биологической теорией и опытом. Проведение эксперимента имеет определенные границы и сопряжено с рядом трудностей. Кроме того, некоторые теоретически возможные эксперименты неосуществимы или запредельно дороги вследствие ограничений экспериментальной техники. Моделирование упрощает проведение экспериментов, так как можно заранее подобрать необходимые условия для экспериментов in vitro и in vivo, при которых интересующий эффект будет наблюдаем.
Регуляция системы свертывания
Рисунок 6. Вклад внешней и внутренней теназы в формирование фибринового сгустка в пространстве. Мы использовали математическую модель, чтобы исследовать, как далеко может простираться влияние активатора свертывания (тканевого фактора) в пространстве. Для этого мы посчитали распределение фактора Xa (который определяет распределение тромбина, который определяет распределение фибрина). На анимации показаны распределения фактора Xa, произведенного внешней теназой (комплексом VIIa–TF) или внутренней теназой (комплексом IXa–VIIIa), а также общее количество фактора Xa (заштрихованная область). (Вставка показывает то же самое на более крупной шкале концентраций.) Можно видеть, что произведенный на активаторе фактор Xa не может проникнуть далеко от активатора из-за высокой скорости ингибирования в плазме. Напротив, комплекс IXa–VIIIa работает вдали от активатора (т.к. фактор IXa медленнее ингибируется и потому имеет большее расстояние эффективной диффузии от активатора), и обеспечивает распространение фактора Xa в пространстве.
Сделаем следующий логический шаг и попробуем ответить на вопрос — а как описанная выше система работает?
Каскадное устройство системы свертывания
Запуск свертывания и роль положительных обратных связей
Как упоминалось в первой части статьи, многие реакции свертывания медленны. Так, факторы IXa и Xa сами по себе являются очень плохими ферментами и для эффективного функционирования нуждаются в кофакторах (факторах VIIIa и Va, соответственно). Эти кофакторы активируются тромбином: такое устройство, когда фермент активирует собственное производство, называется петлей положительной обратной связи.
Как было показано нами экспериментально и теоретически, положительная обратная связь активации фактора V тромбином формирует порог по активации — свойство системы не реагировать на малую активацию, но быстро срабатывать при появлении большой. Подобное умение переключаться представляется весьма ценным для свертывания: это позволяет предотвратить «ложное срабатывание» системы.
Роль внутреннего пути в пространственной динамике свертывания
Одной из интригующих загадок, преследовавших биохимиков на протяжении многих лет после открытия основных белков свертывания, была роль фактора XII в гемостазе. Его дефицит обнаруживался в простейших тестах свертывания, увеличивая время, необходимое для образования сгустка, однако, в отличие от дефицита фактора XI, не сопровождался нарушениями свертывания.
Один из наиболее правдоподобных вариантов разгадки роли внутреннего пути был предложен нами с помощью пространственно неоднородных экспериментальных систем. Было обнаружено, что положительные обратные связи имеют большое значение именно для распространения свертывания. Эффективная активация фактора X внешней теназой на активаторе не поможет сформировать сгусток вдали от активатора, так как фактор Xa быстро ингибируется в плазме и не может далеко отойти от активатора. Зато фактор IXa, который ингибируется на порядок медленнее, вполне на это способен (и ему помогает фактор VIIIa, который активируется тромбином). А там, куда сложно дойти и ему, начинает работать фактор XI, также активируемый тромбином. Таким образом, наличие петель положительных обратных связей помогает создать трехмерную структуру сгустка.
Путь протеина С как возможный механизм локализации тромбообразования
Активация протеина С тромбином сама по себе медленна, но резко ускоряется при связывании тромбина с трансмембранным белком тромбомодулином, синтезируемым клетками эндотелия. Активированный протеин С способен разрушать факторы Va и VIIIa, на порядки замедляя работу системы свертывания. Ключом к пониманию роли данной реакции стали пространственно-неоднородные экспериментальные подходы. Наши эксперименты позволили предположить, что она останавливает пространственный рост тромба, ограничивая его размер.
Подведение итогов
В последние годы сложность системы свертывания постепенно становится менее загадочной. Открытие всех существенных компонентов системы, разработка математических моделей и использование новых экспериментальных подходов позволили приоткрыть завесу тайны. Структура каскада свертывания расшифровывается, и сейчас, как мы видели выше, практически для каждой существенной части системы выявлена или предложена роль, которую она играет в регуляции всего процесса.
На рисунке 7 представлена наиболее современная попытка пересмотреть структуру системы свертывания. Это та же схема, что и на рис. 1, где разноцветным затенением выделены части системы, отвечающие за разные задачи, как обсуждалось выше. Не все в этой схеме является надежно установленным. Например, наше теоретическое предсказание, что активация фактора VII фактором Xa позволяет свертыванию пороговым образом отвечать на скорость потока, остается пока еще непроверенным в эксперименте.
Рисунок 7. Модульная структура системы свертывания: роль отдельных реакций свертывания в функционировании системы.
Вполне возможно, что эта картина еще не вполне полна. Тем не менее, прогресс в этой области в последние годы вселяет надежду, что в обозримом будущем оставшиеся неразгаданные участки на схеме свертывания обретут осмысленную физиологическую функцию. И тогда можно будет говорить о рождении новой концепции свертывания крови, пришедшей на смену старинной каскадной модели, которая верно служила медицине на протяжении многих десятилетий.
Статья написана при участии А.Н. Баландиной и Ф.И. Атауллаханова и была в первоначальном варианте опубликована в «Природе» [10].