Моноклональные антитела что это при мигрени
Моноклональные антитела для лечения мигрени
Что такое моноклональные антитела и как они помогают лечить мигрень.
О каких препаратах идет речь?
Эренумаб (Иринэкс в России, Aimovig на Западе), Фреманезумаб (Аджови, Ajovy), Галканезумаб (Эмгалити, Emgality) и Эптинезумаб (Vyepti). В России в 2020 году выходят первые два из списка, остальные должны появиться через 1-2 года.
Что такое моноклональные антитела? Это что-то связанное с иммунитетом?
И да и нет. Мы все знаем, что антитела – это особые молекулы нашей иммунной системы, которые борются с вирусами и бактериями. Их ключевая особенность – высокая специфичность (избирательность) в отношении какой-то одной мишени, против которой они были созданы организмом.
Именно поэтому мы можем болеть гриппом каждый год, даже если уже болели им раньше: вирус гриппа всегда чуть-чуть меняется от года к году, а наши старые антитела уже его не узнают. А прививка от кори или краснухи действует очень долго, так как эти вирусы не подвержены изменениям и наши антитела хорошо их узнают.
Именно избирательность антител, то есть, то, что они как ключ к замку подходят только к одной цели, позволила использовать их в медицине. Если мы знаем какую-ту особенную мишень в заболевании (например особенность раковой клетки), то можем создать антитела в лаборатории именно против этой раковой клетки и не будет необходимости «выжигать» химиотерапией все клетки подряд. Именно поэтому терапия моноклональными антителами впервые появилась в онкологии в конце 20-го века.
Затем, по мере того, как ученые стали узнавать биологические основы других болезней, этот подход к лечению стал проникать и в другие области медицины. Сейчас моноклональные антитела успешно используют в лечении псориаза, рассеянного склероза, ревматических заболеваний, астмы, а теперь – и мигрени.
И на какие мишени мы можем действовать моноклональными антителами при мигрени?
При мигрени мы можем заблокировать специальный белок CGRP или его рецептор.
Что такое CGRP?
Аббревиатура расшифровывается как Calcitonin gene-related peptide (Кальцитонин-ген родственный пептид). Это один из медиаторов боли, который выделяется в системе тройничного нерва и отвечает за головную боль при приступе мигрени. Можно сказать, что CGRP ручки громкости: чем его больше выделилось, тем сильнее и мучительнее боль.
Как связаны тройничный нерв и мигрень? Мигрень – это же изменение тонуса сосудов?
Как раз сосуды при мигрени почти или совсем ни при чем. «Сосудистая» теория мигрени была актуальна в середине прошлого века. В последние 20-30 лет стало ясно, что причина мигрени в нарушении работы головного мозга, точнее, отдельных его частей (система тройничного нерва, гипоталамус, кора головного мозга). Ученые обнаружили вещества, концентрация которых повышается при приступе мигрени (CGRP, PACAP, VIP) и придумали новые революционные препараты.
Как действуют эти препараты?
Они блокируют путь возникновения боли, в котором участвует белок CGRP. Есть две схемы: по одной работают препараты фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб. Они блокируют сам белок. Эренумаб работает по-другому: влияет на рецептор, особую зону на поверхности клетки, чувствительную к этому белку. Но в целом принцип работы у препаратов общий – прервать “путь боли” с участием белка CGRP. Мы можем повлиять на этот путь или заблокировав сам белок CGRP с помощью фреманезумаба, галканезумаба и эптинезумаба, или заблокировав действие CGRP на его рецептор (особую зону на поверхности клетки) с помощью Эренумаба.
Как вводят моноклональные антитела от мигрени?
С помощью простой подкожной инъекции: (Ajovy, Иринэкс, Aimovig и Emgality) или внутривенно (Vyepti).
Какой эффект я почувствую?
Основная задача этой терапии – профилактика приступов мигрени. Мы не можем (никто в мире не может) излечить мигрень полностью, так как это врожденная особенность вашего мозга, но мы можем взять ее под контроль и сделать приступы слабее и реже. Лечение, цель которого – сократить частоту приступов, и называется профилактической терапией мигрени.
У меня полностью пройдет мигрень?
Это возможно с вероятностью примерно 20%. Именно у такого количества людей, которые участвовали в исследовании, приступы мигрени полностью заканчивались к концу года применения терапии. На 75% меньше приступов стало примерно у 45% участников исследований, а на 50% – у ⅔ пациентов. Это очень хорошие результаты по сравнению с тем лечением мигрени, которое было доступно ранее (противоэпилептические препараты, бета-блокаторы, кандесартан, антидепрессанты и ботулинический токсин).
Как часто надо применять эти лекарства?
Препараты вводят подкожно каждый месяц (Иринэкс, Аджови/Ajovy, Эмгалити/Emgality) или раз в три месяца (Аджови/Ajovy и Vyepti).
И их нужно будет колоть всю жизнь?
Конечно нет. Задача профилактической терапии мигрени: взять мигрень под контроль и сделать ее редкой, хорошо отвечающей на лечение обезболивающими. Обычно профилактику назначают на 6 или 12 месяцев – этого периода обычно достаточно, чтобы «перезагрузить» головной мозг, после чего приступов станет меньше или они совсем пропадут.
А как понять, что я в числе людей, которым это лечение помогает?
По рекомендациям европейских и американских ассоциаций по лечению головной боли мы можем оценить, работает ли лечение, через 3 месяца (если препарат вводят раз в месяц) или через 6 месяцев (если препарат вводят раз в три месяца).
А что с побочками? Наверняка что-то ужасное?
Совсем нет. Из самых частых побочных эффектов (их испытывали около 20% участников исследований) – это реакции в месте введения (покраснение, боль, жжение, отек). Это быстро проходит. В остальном серьезных нежелательных явлений исследования не показали.
Как давно появились?
Первые препараты (Аймовиг и Аджови) появились в продаже в США в 2018 году. В нашей Университетской клинике головной боли проходили исследования всех четырех препаратов еще с 2016 года.
Какие препараты есть у нас?
В России зарегистрированы два из четырех препаратов – Иринэкс (в других странах он называется Аймовиг) и Аджови.
Как получить лечение с помощью моноклональных антител к CGRP или рецептору к CGRP?
Вы можете приобрести препарат в аптеке или в специализированной клинике (такой, как наша). Препарат рекомендуют вводить под наблюдением врача.
Сколько стоит эта терапия?
Стоимость лечения с помощью препарата Иринэкс в нашей клиники составляет 17000 рублей. Стоимость лечения с помощью препарата Аджови – 20000 рублей. Перед введением необходима консультация с врачом.
Сколько стоит лечение препаратом Иринэкс?
Стоимость инъекции Иринэкса – 17.000 рублей + стоимость консультации врача.
Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.
Сколько стоит лечение препаратом Аджови?
Стоимость инъекции Аджови – 20.000 рублей + стоимость консультации врача.
Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.
Как записаться на прием и ввести Иринэкс или Аджови?
Если вы не наблюдаетесь в нашей клинике, записывайтесь на первичный прием к любому специалисту на удобное для вас время. Если врач подтвердит диагноз и то, что вам подходят эти препараты, ввести Иринэкс или Аджови можно будет сразу же.
Если вы уже наблюдаетесь у нас в клинике с диагнозом «мигрень» – записывайтесь на короткий повторный приём (30 минут) к докторам Нине Владимировне Ващенко или Дарье Захаровне Коробковой. При записи скажите, что вас интересует инъекция Иринэкса или Аджови. В случае, если предыдущий ваш визит был не более 2 месяцев назад, оплатить нужно будет только препарат, без консультации.
Моноклональные антитела против мигрени
Около 11% людей в мире страдает мигренью, а треть из них вынуждены оставаться в постели во время приступов. Это значительно снижает качество жизни: мешает работать, общаться с друзьями и заниматься хобби. Не всем удается помочь стандартной терапией: часто люди отказываются от нее из-за побочных действий или недостаточной неэффективности. Теперь пациентам с мигренью доступно новое средство — моноклональные антитела. Рассказываем, что такое мигрень, как ее лечат моноклональными антителами, по какому принципу они работают и кому они показаны.
Что такое мигрень
Мигрень — это хроническое заболевание, которое проявляется эпизодическими приступами головной боли — тяжелой, односторонней и пульсирующей. Она усиливается от обычной физической активности: например, при ходьбе или подъеме по лестнице. Часто мигрень сопровождают тошнота, рвота, повышенная чувствительностью к свету, звукам и запахам.
Мигрень лечит врач-невролог. Важно не только снять текущий эпизод головной боли, но и предотвратить новые. При хронической мигрени приступы практически ежедневные и контролировать их тяжело. Справиться с болью помогают триптаны, а для профилактики назначают противоэпилептические средства, инъекции ботулотоксина, антидепрессанты, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. Однако в ряде случаев с помощью этих средств не удаётся добиться желаемого результата, и мигрень не отступает. У таких пациентов появился шанс избавиться от головной боли с помощью лекарства последнего поколения для профилактического лечения мигрени — моноклональных антител к CGRP.
Как работают моноклональные антитела
CGRP-calcitonin gene-related peptide переводится как «кальцитонин ген-родственный пептид». Это вещество выделяется в головном мозге и отвечает за возникновение приступа мигрени. Чем его больше, тем сильнее приступ. Нужны антитела, чтобы связать его и нейтрализовать — тогда боль прекратится.
Лекарство содержит антитела, созданные в лаборатории. Есть два вида: одни блокируют сам белок CGRP, а вторые — рецепторы, с которыми он связывается. В России пока доступны два препарата: первого вида — фреманезумаб (Аджови), второго — эренумаб (Иринекс). Они вводятся подкожно раз в один или три месяца.
Насколько эффективны эффективны моноклональные антитела
Прежде чем выйти на рынок, препараты моноклональных антител к CGRP прошли исследования. Доказано, что у каждого пятого испытуемого мигрень прошла полностью, а почти у половины людей частота новых приступов снизилась на 75%. Серьезных побочных явлений за время исследования не наблюдалось.
Моноклональные антитела — это выход, когда терапия недостаточно эффективна. Они работают с причиной мигрени, избирательно блокируя «источник» головной боли. Но самостоятельно назначать себе эти препараты не стоит. Важно обратиться к грамотному врачу-неврологу, который обследует и выберет оптимальную схему лечения.
Лечение мигрени — приоритетное направление лечебно-диагностического центра «Первая неврология». При назначении терапии мы ставим две цели: снизить интенсивность приступов и уменьшить их частоту. Наши доктора используют в своей практике лекарственные препараты с доказанной эффективностью, в том числе — моноклональные антитела к CGRP.
Также нашим пациентам доступна ботулинотерапия и широкий спектр немедикаментозных методов лечения — чрескожная электронейростимуляция, озонирование крови, плазмолифтинг, мезотерапия, карбокситерапия, транскраниальная магнитная стимуляция, барокамера.
Головную боль можно и нужно лечить, и мы знаем как это делать.
Наши специалисты
Тарасова Светлана Витальевна
Деревянко Леонид Сергеевич
Дьяченко Ксения Васильевна
Безгина Елена Владимировна
Палагин Максим Анатольевич
Долгих Татьяна Анатольевна
Журавлёва Надежда Владимировна
Волкова Светлана Анатольевна
Ткаченко Анастасия Сергеевна
Врач-невролог первой категории
Стаж: 12 лет.
Шемекеева Ирина Александровна
Врач-невролог высшей категории.
Ботулинотерапевт, рефлексотерапевт, озонотерапевт.
Стаж 16 лет.
Моноклональные антитела что это при мигрени
1) Университетская клиника головной боли, Москва, Россия; 2) Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии, Москва, Россия
Мигрень – распространенное социально значимое заболевание, не имевшее до недавнего времени специфической превентивной терапии. Появление моноклональных антител в системе кальцитонин ген родственного пептида (CGRP) открыло новую эру в лечении мигрени. Поскольку CGRP является мощным вазодилататором, кардиобезопасность препаратов, блокирующих этот пептид, изучалась особенно тщательно. Не было получено данных о негативном влиянии блокаторов CGRP на гемодинамические параметры и степень выраженности ишемии при артериальной окклюзии. В исследовании с фреманезумабом, объединившем наблюдение за 1287 пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями или их факторами риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение и др.), не было выявлено каких-либо негативных эффектов фреманизумаба на сердечно-сосудистую систему, в т.ч. на артериальное давление и параметры электрокардиографии. По данным стресс-теста, было показано, что внутривенное введение эренумаба в дозе 140 мг не оказывает влияния на уровень толерантности к физической нагрузке и развитие ишемии миокарда. Препараты моноклональных антител к CGRP обладают высокой эффективностью и безопасностью.
Для цитирования: Ашихмин Я.И., Азимова Ю.Э. Анти-CGRP-моноклональные антитела: фокус на безопасность. Фарматека. 2019;26(9): 59–63. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.9.59-63
Введение
Годовая распространенность мигрени в РФ достигает 20,3%; 48% лиц, страдающих мигренью, отмечают частоту дней с мигренью от 4 до 14 в месяц, у 10% отмечается хроническая головная боль [1]. Анти-CGRP-моноклональные антитела – первые специфические препараты для превентивного лечения мигрени.
Система CGRP
Нейропептид кальцитонин ген родственный пептид (КГРП, CGRP – calcitonin gene-related peptide) синтезируется в периферических чувствительных нейронах и некоторых областях центральной нервной системы. Существует две формы CGRP – α и β [2]. α-CGRP состоит из 37 аминокислот и синтезируется в нейронах, β-CGRP представлен в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Выделение CGRP стимулируется капсаицином. Пресинаптические нейроны расположены на тригеминальных нейронах и регулируют выделение CGRP. Активация 5-HT1B-, 5-HT1D-, а также 5-HT1F-серотониновых рецепторов ингибирует выделение CGRP [3].
В синаптической щели CGRP быстро разлагается металлопротеазами [4].
Рецептор CGRP представляет собой комплекс из нескольких белков. Центральная часть рецептора, G-протеин, является непосредственным рецептором CGRP (CALCRL). Для связывания с CGRP рецептор должен сформировать гетеродимер с протеином, модифицирующим активность рецептора 1 (RAMP1 – receptor activity-modifying protein 1) [5]. Место связывания CGRP находится между CALCRL- и RAMP1-рецепторами. Для связывания CGRP с рецептором необходима ко-экспрессия CALCRL- и RAMP1-рецепторов. Активация рецептора приводит к увеличению внутриклеточной цАМФ, что вызывает фосфорилирование различных мишеней, включая калиевые каналы (КАТР), экстрацеллюлярные сигнал-зависимые киназы и транскрипторные факторы, включая CREB (cAMP response element-binding protein). В гладкомышечных клетках сосудов головного мозга CGRP-индуцированное повышение цАМФ приводит к релаксации сосудистой стенки и расширению сосуда [6]. Существует и второй рецептор CGRP, амилиновый (AMY1). Он состоит из RAMP1 и рецептора кальцитонина, кроме того, представлен в тригеминальном ганглии. Роль этого типа рецепторов в механизмах развития мигрени и ее терапии неизвестна.
CGRP и мигрень
CGRP был обнаружен в нейронах тройничного нерва и является единственным нейропептидом, уровень которого повышается при мигрени. Введение CGRP внутривенно пациентам с мигренью вызывает мигренозную атаку [7], что позволило создать модель заболевания. Наконец, были синтезированы джепанты, блокаторы рецепторов CGRP, которые эффективно купировали приступ [8].
Появление препаратов моноклональных антител открыло возможность блокирования действия CGRP в организме и появление нового класса лекарственных препаратов – фреманезумаба, галканезумаба и эптинезумаба [6, 7]. Эренумаб – человеческое моноклональное антитело к экстацеллюлярным доменам CALCRL и RAMP1 [9]. Фреманезумаб, галканезумаб и эренумаб имеют форму для подкожного введения, эптинезумаб – внутривенного. Максимальная концентрация в сыворотке (Cmax) подкожных форм составляет 4–13 дней, у внутривенного эпитинезумаба Сmax достигается в день введения. Быстрое достижение Сmax обусловливает быстрое начало эффекта препаратов. Период полувыведения составляет 25–32 дня, что позволяет вводить препараты однократно в месяц [10–12]. Выводятся моноклональные антитела ретикуло-эндотелиальной системой.
Все препараты моноклональных тел к CGRP или его рецептору доказали свою эффективность как при эпизодической, так и при хронический мигрени, уменьшая число дней как с головной болью, так и с мигренью. В наибольшей степени препараты показаны пациентам с прехронической мигренью (число дней с мигренью – 8–14 в месяц), а также с хронической мигренью и эпизодической мигренью со средним числом приступов 4–7 в месяц [13]. Препараты следует рассматривать в случаях, если пациент не может принимать стандартную терапию из-за коморбдных заболеваний, побочных эффектов, низкой приверженности лечению [14]. Моноклональные антитела могут быть рекомендованы при неэффективности одного или двух препаратов для стандартной профилактики мигрени [15].
Переключение со стандартной терапии на терапию моноклональными антителами имеет некоторые особенности. При эпизодической мигрени рекомендуется отмена стандартной терапии перед приемом антител. При хронической или эпизодической мигрени с хронической мигренью в анамнезе рекомендуется назначать анти-CGRP-антитела, не отменяя стандартной терапии. Затем при достижении эффекта стандартную терапию можно отменить, что рассматривается индивидуально в каждом конкретном случае. Продолжительность терапии моноклональными антителами составляет 6–12 месяцев. При наличии сопутствующей медикаментозно-индуцированной головной боли моноклональные антитела могут назначаться как до детоксикации, так и после нее. Основными противопоказаниями к назначению моноклональных антител являются беременность и лактация; алкогольная и другие виды зависимости; значимые кардиальные и цереброваскулярные заболевания; тяжелые психические расстройства [14].
Безопасность антительной «платформы» анти-CGRP
Антительные препараты являются мейнстримом в разработке новых лекарственных средств, что обусловлено [16]:
Угрозы, связанные с применением моноклональных антител, могут быть обусловлены специфическим действием на мишень (см. ниже) или же патологическими реакциями со стороны иммунной системы. Последние могут иметь разную степень выраженности: от незначительной, проявляющейся ознобом и гипертермией, до потенциально фатального цитокинового шторма.
В числе других недостатков антительных препаратов можно обозначить потенциальную иммуногенность (формирование собственных антител к терапевтическим, что может обусловить изменение фармакокинетики и ускользание эффекта при длительном применении) и высокую стоимость их производства.
И иммуногенность, и риск развития патологических реакций со стороны иммунной системы во многом определяются видом используемых антител. Очевидно, что наиболее высок их риск при применении мышиных антител, а наименьший – человеческих (производство которых, как правило, стоит дороже). Химерные/гуманизированные моноклональные антитела занимают по этим параметрам промежуточное положение [17].
Важен и подтип иммуноглобулина G (IgG), к которому принадлежат антитела: IgG1 могут вызывать активацию системы комплемента (которая нежелательна при лечении мигрени) намного чаще, чем IgG4 и IgG2 [18]. IgG2 обладают наименьшим потенциалом антителозависимой клеточной цитотоксичности, в связи с чем этот класс антител наиболее подходит для производства препаратов для лечения мигрени.
Основываясь на свойствах используемых антител, можно предположить, что наибольшей безопасностью и наименьшей иммуногенностью могут обладать относящиеся к классу IgG2 гуманизированное антитело фреманезумаб и человеческое антитело эренумаб.
Потенциально препараты с меньшим риском развития иммуногенности могут быть предпочтительными в применении у пациентов с хронической формой мигрени, которые могут требовать более длительного применения анти-CGRP-моноклональных антител (анти-CGRP МА).
Важно отметить, что анти-CGRP МА не оказывают влияния на центральную нервную систему, т.к. в силу большой молекулярной массы не способны проникать через гематоэнцефалический барьер [6].
Общие вопросы безопасности применения анти-CGRP МА
Спектр побочных эффектов анти-CGRP МА представлен в таблице [17].
В целом применение анти-CGRP МА в КИ было сопряжено с небольшим числом побочных эффектов, при этом тяжелые побочные эффекты были крайне редкими.
Далее будут рассмотрены вопросы безопасности, обусловленные специфическим подавлением системы CGRP, связыванием терапевтических антител с лигандом или рецептором CGRP.
Безопасность анти-CGRP МА для ЖКТ
ЖКТ имеет массивную CGRP-эргическую иннервацию. Его функции включают регуляцию моторики органов ЖКТ и защиту слизистой оболочки от повреждающих факторов [19].
В экспериментах на животных применение анти-CGRP МА приводило к выраженному повреждению слизистой оболочки ЖКТ [20].
Анализ доступных результатов клинических исследований не показывает повышения частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ на фоне применения анти-CGRP МА по сравнению с плацебо. В частности, в исследовании III фазы эренумаба ARICE запоры отмечались у 1,4% пациентов, получавших эренумаб, и у 2,1% получавших плацебо [21]. По данным Medscape, запоры могут наблюдаться у 3% пациентов, получающих эренумаб [medscape.com].
Кардиоваскулярная безопасность анти-CGRP МА
CGRP тесно вовлечен в регуляцию работы сердечно-сосудистой системы на уровне как центральной и периферической нервных систем, так и непосредственно сердца и сосудов [19]. Рецепторы к CGRP экспрессируются в периферических артериях и сердце, кроме того, они иннервируются CGRP-эргическими нервными волокнами. CGRP обладает мощным вазодилатирующим эффектом, а также положительными ино- и хронотропными эффектами [22].
В экспериментальных исследованиях показано, что система CGRP реализует следующий спектр механизмов действия:
Соответственно, изначально существовали опасения в отношении использования анти-CGRP МА. связанных с риском вазоконстрикции, что в свою очередь может приводить к повышению АД и обусловливать ишемию головного мозга и миокарда.
В связи с этим была развернута программа изучения действия антагонистов CGRP на сердечно-сосудистую систему. В подавляющем большинстве экспериментов на биологических моделях применение антагонистов CGRP не приводило к изменению гемодинамических параметров и не влияло на степень выраженности ишемии при артериальной окклюзии [29, 30], а также на функцию тромбоцитов [30].
Указания на повышение АД на фоне применения антагониста CGRP (ольцегепанта) нам удалось найти только в одной работе, проведенной на модели крыс с разрушенным спинным мозгом [31].
Введение антагонистов CGRP здоровым добровольцам также не приводило к каким-либо негативным последствиям, включая повышение АД [32].
Наибольший интерес представляют данные клинических исследований анти-CGRP МА II и III фаз, в ходе которых проводилось офисное мониторирование АД и регистрация электрокардиограммы (ЭКГ). Ни в одном из исследований, включая наблюдение за пациентами в отдаленном периоде (более 1,5 года), к настоящему времени не было показано негативного влияния анти-CGRP МА на сердечно-сосудистую систему.
Недавно был опубликован специально проведенный анализ кардиоваскулярной безопасности фреманезумаба, объединивший наблюдения за 2298 пациентами, получавшими препарат в ходе четырех исследований IIb/III фаз (средняя продолжительность применения составила 245 дней). У 56% включенных в исследования пациентов были выявлены сердечно-сосудистые заболеваний или факторы риска (сахарный диабет, АГ, ожирение и др.). В результате программы исследований по сравнению с плацебо не было выявлено каких-либо негативных эффектов фреманизумаба на сердечно-сосудистую систему, в т.ч. на АД и параметры ЭКГ [33].
Для изучения эффекта этих препаратов на пациентов высокого риска было проведено отдельное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эренумаба, в которое были включены 90 пациентов со стабильной стенокардией, включая больных, перенесших острый инфаркт миокарда [34]. По данным стресс-теста, было показано, что введение эренумаба в дозе 140 мг внутривенно не оказывает влияния на уровень толерантности к физической нагрузке и развитие ишемии миокарда. Был сделан вывод о безопасности блокирования рецепторов CGRP для сердечно-сосудистой системы.
Авторы подчеркнули, что эренумаб блокирует лишь канонический рецептор CGRP и не влияет на связывание CGRP с рецептором амилина-1, к которому CGRP обладает высокой аффинностью. Эти результаты созвучны с полученными в ходе исследования телкагепанта на пациентах со стабильной стенокардией. Применение телкагепанта также не приводило к развитию ишемии миокарда по данным стресс-теста [35].
Таким образом, имеющиеся у нас данные позволяют говорить о достаточно высокой кардиоваскулярной безопасности анти-CGRP МА при применении в типичной популяции пациентов с мигренью в среднесрочном периоде наблюдения.
Заключение
Несмотря на обнадеживающие результаты одного исследования эренумаба на фоне стабильной ишемической болезни сердца, вопрос о безопасности применения анти-CGRP МА пациентами с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в особенности в долгосрочном периоде, остается открытым. В настоящее время применение этих препаратов противопоказано пациентам с серьезными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
При проведении новых масштабных исследований ингибиторов CGPR можно рекомендовать включать в протокол исследования суточное мониторирование АД.
В небольших исследованиях, изначально включивших пациентов с заболеваниями сердца, чтобы уверенно показать отсутствие кардиотоксичности, оптимально использовать магнитно-резонансную томографию сердца с оценкой перфузии миокарда и анализ биомаркеров (таких, как ультрачувствительный тропонин и NT-pro-BNP).
Не вполне ясной остается роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе мигрени и влияние на нее анти-CGRP МА, в связи с чем актуальным представляется также оценка эндотелиальной функции у пациентов с мигренью, получающих эти лекарственные препараты. Имеющиеся научные данные научных исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности анти-CGRP МА при лечении пациентов с мигренью.
Литература
1. Ayzenberg I., Katsarava Z., Sborowski A., et al. The prevalence of primary headache disorders in Russia: a countrywide survey. Cephalalgia. 2012;32(5):373–81. Doi: 10.1177/0333102412438977.
2. Russell F.A., King R., Smillie S.J., et al. Calcitonin gene- related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94:1099–42. Doi: 10.1152/physrev.00034.2013.
3. Raffaell B., Israel H., Neeb L., et al. The safety and efficacy of the 5-HT 1 F receptor agonist lasmiditan in the acute treatment of migraine. Expert Opin Pharmacother. 2017;18:1409–15.
4. Kim Y.G., Lone A.M., Saghatelian A. Analysis of the proteolysis of bioactive peptides using a peptidomics approach. Nat Protoc. 2013;8:1730–42. Doi: 10.1038/nprot.2013.104.
5. McLatchie L.M., Fraser N.J., Main M.J., et al. RAMPs regulate the transport and ligand specificity of the calcitonin- receptor-like receptor. Nature. 1998;393:333–39.
6. Edvinsson L., Fredholm B.B., Hamel E., et al. Perivascular peptides relax cerebral arteries concomitant with stimulation of cyclic adenosine monophosphate accumulation or release of an endothelium- derived relaxing factor in the cat. Neurosci Lett. 1985;58:213–17.
7. Hansen J.M., Hauge A.W., Olesen J., Ashina M.Calcitonin generelated peptide triggers migraine- like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia. 2010;30:1179–86. Doi: 10.1177/0333102410368444.
8. Bell I.M. Calcitonin gene- related peptide receptor antagonists: new therapeutic agents for migraine. J. Med. Chem. 2014;57:7838–58. Doi: 10.1021/jm500364u.
9. Shi L., Lehto S.G., Zhu D.X., et al. Pharmacologic characterization of AMG 334, a potent and selective human monoclonal antibody against the calcitonin gene- related peptide receptor. J Pharmacol Exp Ther. 2016;356:223–31. Doi: 10.1124/jpet.115.227793.
10. Monteith D., Collins E.C., Vandermeulen C., et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the CGRP binding monoclonal antibody LY2951742 (Galcanezumab) in healthy volunteers. Front Pharmacol. 2017;8:740. Doi: 10.3389/fphar.2017.00740.
11. URL: https://globenewswire.com/news-release/2018/01/08/1284947/0/en/Alder-Announces-Eptinezumab-Significantly-Reduces-Migraine-Risk-Meets-Primary-and-All-Key-Secondary-Endpoints-in-Pivotal-PROMISE-2-Phase-3-Trial-for-Chronic-Migraine-Prevention.html.
12. Reuter U., Goadsby P.J., Lanteri-Minet M., et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018;392(10161):2280–87. Doi: 10.1016/S0140-6736(18)32534-0.
13. Martelletti P. The Application of CGRP(r) Monoclonal Antibodies in Migraine Spectrum: Needs and Priorities. BioDrugs. 2017;31(6):483–85. Doi: 10.1007/s40259-017-0251-4.
14. Sacco S., Bendtsen L., Ashina M., et al. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain. 2019;20(1):6. Doi: 10.1186/s10194-018-0955-y.
15. Ashina M., et al. Efficacy of Erenumab (a fully human Mab targeting the CGRP receptor) in Chronic Migraine Patients with Prior Treatment Failure: a Subgroup Analysis of the Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Cephalalgia. 2017;37:326–27.
16. Ritter L., Flower R., Henderson G., Rang H. Rang & Dale’s Pharmacology. 8th Edition, 2015.
17. Mavridis T., Koniari C., Fakas N., Mitsikostas D. Anti-Calcitonin Gene-Related Peptide Monoclonal Antibodies: Adverse Effects. What Do We Really Know? Liter Rev EMJ Innov. 2019;3(1):64–72.
18. Presta L. Engineering of therapeutic antibodies to minimize immunogenicity and optimize function. Adv Drug Deliv Rev. 2006);58:640–56.
19. Deen M., Correnti E., Kamm K., et al. Blocking CGRP in migraine patients – a review of pros and cons. J Headache Pain. 2017;18:96. Doi: 10.1186/s10194-017-0807-1.
20. Peskar B.M., Wong H.C., Walsh J.H., Holzer P. A monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide abolishes capsaicin-induced gastroprotection. Eur J Pharmacol. 1993;250:201–3. Doi:10.1016/0014-2999(93)90645-X.
21. Dodick D., Ashina M., Brandes J., et al. ARISE: A Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018;38(6):1026–37. Doi: 10.1177/0333102418759786.
22. Rubio-Beltrán E., Maassen van den Brink A. Understanding CGRP and Cardiovascular Risk. Handbook of Experimental Pharmacology. Springer Nature Switzerland AG, 2019. Doi:10.1007/164_2019_204.
23. Jianping L., Kevin A.C., Donald J.D., Scott C.S. Renal protective effects of α-calcitonin generelated peptide in deoxycorticosterone-salt hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:1000–8. Doi: 10.1152/ajprenal.00434.2012.
24. Aubdool A.A., Thakore P., Argunhan F., et al. A novel alphacalcitonin gene-related peptide analogue protects against end-organ damage in experimental hypertension, cardiac hypertrophy, and heart failure. Circulation. 2017;136:367–83. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028388.
25. Liu Z., Liu Q., Cai H., et al. Calcitonin gene-related peptide prevents blood–brain barrier injury and brain edema induced by focal cerebral ischemia reperfusion. Regul Pept. 2011;171:19–25. Doi: 10.1016/j.regpep.2011.05.014.
26. Juul R., Aakhus S., Björnstad K., et al. Calcitonin gene-related peptide (human alpha-CGRP) counteracts vasoconstriction in human subarachnoid haemorrhage. Neurosci Lett. 1994;170(1):67–70.
27. Xiao Z.S., Li Y.J., Deng H.W. Ischemic preconditioning mediated by calcitonin gene-related peptide in isolated rat hearts. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1996;17(5):445–48.
28. Gennari C., Nami R., Agnusdei D., Fischer J.A. Improved cardiac performance with human calcitonin gene related peptide in patients with congestive heart failure. Cardiovasc Res. 1990;24:239–41.
29. Favoni V., Giani L., Al-Hassany L., et al. CGRP and migraine from a cardiovascular point of view: what do we expect from blocking CGRP? J Headache Pain. 2019;20:27. Doi: 10.1186/s10194-019-0979-y.
30. Bussiere J.L., Davies R., Dean C., et al. Nonclinical safety evaluation of erenumab, a CGRP receptor inhibitor for the prevention of migraine. Regul Toxicol Pharmacol. 2019;(106):224–38. Doi: 10.1016/j.yrtph.2019.05.013.
31. Avilés-Rosas V.H., Rivera-Mancilla E., Marichal-Cancino B.A., et al. Olcegepant blocks neurogenic and non-neurogenic CGRPergic vasodepressor responses and facilitates noradrenergic vasopressor responses in pithed rats. Br J Pharmacol. 2017;174:2001–14. Doi: 10.1111/bph.13799.
32. Petersen K.A., Birk S., Lassen L.H., et al. The CGRP-antagonist, BIBN4096BS does not affect cerebral or systemic haemodynamics in healthy volunteers. Cephalalgia. 2005;25(2):139–47.
33. Ning Х., Faulhaber Т., Lang N., et al. Fremanezumab Cardiovascular and Cerebrovascular Safety Profile: Pooled Data From Placebo-Controlled and Long-Term Studies. 2019;(15):92.
34. Depre C., Antalik L., Starling A., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of Erenumab on exercise time during a treadmill test in patients with stable angina. Headache. 2018;58(5):715–23. Doi: 10.1111/head.13316.
35. Cui X., Ye J., Lin H., et al. Efficacy, safety, and tolerability of telcagepant in the treatment of acute migraine: a meta-analysis. Pain Pract. 2013;15(2):124–31. Doi: 10.1111/papr.12158.